Lecanemab

Ergebnisse

In einer multizentrischen Phase-1-Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von einmaligen und mehrfach aufsteigenden intravenösen Dosen von BAN2401 bei 80 Personen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit untersucht. Außerdem wurden Veränderungen der Aβ-Spiegel gemessen. BAN2401 war in allen getesteten Dosierungen bis zu 10 mg/kg alle zwei Wochen über vier Monate gut verträglich, wobei amyloidbedingte Bildgebungsanomalien (ARIA-E, ARIA-H) sowohl bei Placebo als auch bei BAN2401 in gleichem Maße auftraten. Der Antikörper gelangte in den Liquor und zeigte eine dosisabhängige Exposition, allerdings mit einer kurzen Serumeliminationshalbwertszeit von sieben Tagen und ohne eindeutige Auswirkungen auf Liquor-Biomarker. Die Ergebnisse wurden offiziell veröffentlicht (Logovinsky et al., 2016).

Danach wurden in einer 18-monatigen Phase-2-Studie in den USA fünf verschiedene intravenöse Dosen von BAN2401 in einem adaptiven Bayes’schen Design getestet. Die Zuteilung der Teilnehmer zu den verschiedenen Gruppen wurde auf der Grundlage regelmäßiger Zwischenanalysen vorgenommen, die erste Ende 2015, nachdem die ersten 196 Patienten in die Studie aufgenommen worden waren, und dann jedes Mal, wenn sich 50 weitere Personen eingeschrieben hatten (eine ausführliche Beschreibung dieses innovativen Studiendesigns findet sich in Satlin et al., 2016). An dieser Studie nahmen 856 Personen teil, die entweder an Alzheimer im Frühstadium gemäß den vorgeschlagenen NIA-AA-Diagnosekriterien oder an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung aufgrund von Alzheimer litten oder die NIA-AA-Kriterien für wahrscheinliche Alzheimer erfüllten und deren Diagnose durch einen positiven Amyloid-PET-Scan bestätigt wurde. Als primäre Endpunkte wurden in der Studie die 12-Monats-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im neuen ADCOMS-Kompositum aus kognitiven Tests (Wang et al., 2016) sowie die Sicherheit gemessen.

Im Jahr 2017 gaben die Sponsoren bekannt, dass BAN2401 zu diesem 12-Monats-Zeitpunkt keinen kognitiven Nutzen gezeigt hatte. Allerdings waren auch bei den bis dahin durchgeführten 17 Zwischenanalysen die Bedingungen für die Futility nicht erfüllt worden. Daher wurde die Studie bis zur vollständigen Rekrutierung von 856 Teilnehmern und bis zur vollen Behandlungsdauer von 18 Monaten fortgesetzt (Meldung vom Dezember 2017). Im Februar 2018 wurde das Studienprotokoll dahingehend geändert, dass in einer offenen Verlängerungsphase eine bis zu fünfjährige Zusatzbehandlung angeboten wird, bei der die Veränderungen im ADCOMS bei jedem Besuch gemessen werden. Die Ergebnisse der verblindeten 18-monatigen Behandlungsphase wurden für Ende 2018 erwartet.

Die Sponsoren gaben im Juli 2018 Topline-Ergebnisse der verblindeten 18-monatigen Behandlungsphase bekannt (siehe Nachrichten). Die höchste Antikörperdosis von zweimal monatlich 10 mg/kg verlangsamte das Fortschreiten der ADCOMS und verringerte die Anhäufung von Amyloid im Gehirn, heißt es in einer Pressemitteilung von BioArctic.

Die vollständigen Ergebnisse dieser Phase-2b-Studie wurden auf der AAIC vorgestellt (siehe News vom Juli 2018). Der Antikörper reduzierte das Amyloid im Gehirn um bis zu 93 Prozent in der Gruppe mit der höchsten Dosis. Diese Dosis verlangsamte den kognitiven Abbau um 47 Prozent beim ADAS-Cog und um 30 Prozent beim ADCOMS. Die nächstniedrigere Dosis, 10 mg/kg monatlich, zeigte einen Trend zur Verlangsamung des kognitiven Abbaus, der jedoch statistisch nicht signifikant war. In einer Analyse des Liquors einer Untergruppe von Patienten verursachte die Behandlung einen dosisabhängigen Anstieg von Aβ42 im Liquor. Bei MRT-Scans wurde ARIA bei knapp 10 Prozent der Teilnehmer insgesamt und bei weniger als 15 Prozent derjenigen mit ApoE4 in der Gruppe mit der höchsten Dosis festgestellt. Die meisten ARIA-Vorkommen waren asymptomatisch.

Die Ergebnisse wurden durch die ungleiche Verteilung der ApoE4-Träger zwischen den Placebo- und Behandlungsgruppen erschwert, die durch eine EMA-Anforderung während der Studie verursacht wurde. Eine Untergruppenanalyse, die auf der Konferenz Clinical Trials on Alzheimer Disease vorgestellt wurde, deutet darauf hin, dass der Behandlungsvorteil nicht auf dieses Ungleichgewicht zurückzuführen ist (Nov 2018 news).

Eine offene Erweiterung dieser Studie nimmt ihre Teilnehmer erneut auf, um die höchste Antikörperdosis für insgesamt bis zu zwei Jahre zu verabreichen. Wie auf der AD/PD 2019 in Lissabon, Portugal, berichtet wurde, planen Eisai/Biogen, bis zu 250 Personen in dieser Erweiterung zu behandeln, die bis August 2021 laufen wird (Mai 2019 news). Die Ausgangsdaten von 35 Teilnehmern deuten darauf hin, dass die Amyloidbelastung des Gehirns während einer zweijährigen Pause bei der Antikörperverabreichung konstant geblieben war, dass aber die kognitiven Fähigkeiten nach dem Absetzen von BAN2401 abnahmen (News vom Dezember 2019). Daten zur Bildgebung des Gehirns von 76 Teilnehmern nach einem Jahr, die auf der CTAD-Konferenz 2020 vorgestellt wurden, wiesen darauf hin, dass bei Personen, die zuvor mit Placebo behandelt worden waren, die Amyloidbelastung des Gehirns seit Beginn der OLE stark abgenommen hatte, während bei denjenigen, die zuvor mit Antikörper behandelt worden waren, die Amyloidbelastung des Gehirns niedrig blieb. Die Häufigkeit von ARIA-E war mit der in der Kernstudie vergleichbar. Die meisten ARIA-E waren asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von vier bis 12 Wochen zurück. Die fortgesetzte Verabreichung an Menschen mit leichter bis mäßiger ARIA-E schien keine zusätzlichen Sicherheitsprobleme aufzuwerfen (Nov. 2020 news).

Im März 2019 begann Eisai eine Phase-3-Studie mit dem Namen Clarity AD, die an 250 Standorten weltweit durchgeführt werden soll. Sie zielt darauf ab, 1.566 Menschen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit aufzunehmen, die 18 Monate lang alle zwei Wochen 10 mg/kg des Medikaments oder ein Placebo erhalten werden, gefolgt von einer zweijährigen offenen Verlängerung. Der primäre Endpunkt in der Hauptstudie ist die Veränderung des CDR-sb-Wertes nach 18 Monaten, mit sekundären Endpunkten wie Hirnamyloid, ADCOMS und ADAS-Cog14-Subskala. In der Verlängerungsphase sind die primären Endpunkte die Veränderung des CDR-sb sowie die Sicherheit. Die Veränderung der Liquor-Biomarker Neurogranin, Neurofilament-Leichtkette, Aβ(1-42), Gesamt-Tau und Phospho-Tau vom Ausgangswert bis zu 45 Monaten war ursprünglich als primärer Endpunkt in der Studienanmeldung aufgeführt, wurde aber im Juli 2019 gestrichen. Plasma- und Liquor-Biomarker sowie Amyloid- und Tau-PET werden in optionalen longitudinalen Teilstudien untersucht. Im Oktober 2020 hatte die Studie 1.222 Teilnehmer randomisiert, wobei die demografischen und kognitiven Werte mit denen der Phase-2-Studie vergleichbar waren (News vom November 2020). Die Studie soll bis 2024 laufen.

Im Februar 2020 gab das Alzheimer’s Therapeutic Research Institute bekannt, dass das Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) eine große BAN2401-Studie durchführen wird, die von den NIH und Eisai mitfinanziert wird (Pressemitteilung). Diese Phase-3-Studie mit der Bezeichnung AHEAD 3-45 beginnt im Juli 2020. Es handelt sich um eine vierjährige Studie, die zwei Teilstudien mit insgesamt 1.400 Personen umfasst, die kognitiv normal sind, aber erhöhte Amyloidwerte im Gehirn haben. In die Studie A3 werden 400 Personen mit Amyloidwerten unterhalb des hirnweiten Schwellenwerts für Positivität aufgenommen; sie erhalten 216 Wochen lang alle vier Wochen 5 mg/kg BAN2401 oder Placebo, wobei der primäre Endpunkt die Veränderung des Amyloid-PET im Gehirn ist. In die Studie A45 werden 1.000 Teilnehmer aufgenommen, die einen positiven Amyloid-PET-Scan aufweisen. Sie erhalten 96 Wochen lang BAN2401 in einer Dosierung von 10 mg/kg alle zwei Wochen, gefolgt von 10 mg/kg alle vier Wochen bis Woche 216. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5)-Scores gegenüber dem Ausgangswert, ebenfalls in Woche 216. Zu den sekundären Endpunkten für A45 gehören die Veränderung des Amyloid-PET im Gehirn und die kognitive Funktion. In beiden Studien wird die Veränderung des Tau-PET als sekundäres Ergebnis gemessen.

Für alle klinischen Studien zu BAN2401 siehe clinicaltrials.gov.