Management, Prävention und Kontrolle der perniziösen Anämie

Therapieempfehlungen

Management, Prävention und Kontrolle der perniziösen Anämie

R. De Paz* und F. Hernández-Navarro**

*Amtsarzt. **Leiter des Dienstes, ordentlicher Professor an der Autonomen Universität von Madrid.
Dienst für Hämatologie und Hämotherapie, Hospital Universitario La Paz. Madrid. Spanien

Zusammenfassung Die perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache der megaloblastischen Anämie in unserer Umwelt und ist eine Folge des Vitamin-B12-Mangels aufgrund einer Abnahme oder des Fehlens des Intrinsic Factors (IF) infolge einer Atrophie der Magenschleimhaut oder einer autoimmunen Zerstörung der Parietalzellen, die ihn produzieren. Bei einer schweren Magenatrophie kommt es zu einem Rückgang der Säure- und IF-Produktion und in der Folge zu einer beeinträchtigten Aufnahme von Vitamin B12. In 50 % der Fälle wird sie mit Anti-IF-Antikörpern in Verbindung gebracht, die bei anderen Autoimmunkrankheiten nur selten vorkommen. Bei Patienten mit perniziöser Anämie hat die Bestimmung von Anti-IF-Antikörpern eine hohe Spezifität (95 %), die Bestimmung von Parietalzell-Antikörpern hingegen eine geringe Spezifität. Die Behandlung der Wahl ist die intramuskuläre Verabreichung von B12. Die Behandlung besteht darin, eine Woche lang täglich 1 mg Vitamin B12 zu verabreichen, dann einen Monat lang wöchentlich und anschließend lebenslang alle 2-3 Monate. ((Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Schlüsselwörter: Vitamin B 12. intrinsischer Faktor. Megaloblastische Anämie.

MANAGEMENT, PRÄVENTION UND KONTROLLE DER PERNISCHEN ANÄMIE Zusammenfassung Die perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache der megaloblastischen Anämie in unserem Gebiet, Sie ist das Ergebnis eines Vitamin-B12-Mangels, der seinerseits auf die Abnahme oder das Fehlen des Intrinsic Factors (IF) infolge einer Atrophie der Magenschleimhaut oder einer autoimmunen Zerstörung der IF-produzierenden Parietalzellen zurückzuführen ist. Bei einer schweren Magenatrophie kommt es zu einem Rückgang der Säure- und IF-Produktion und zu einer weiteren Veränderung der Vitamin-B12-Absorption. Fünfzig Prozent der Fälle werden mit Anti-IF-Antikörpern in Verbindung gebracht, deren Vorhandensein bei anderen Autoimmunkrankheiten außergewöhnlich ist. Bei Patienten mit perniziöser Anämie hat die Messung von Anti-IF-Antikörpern eine hohe Spezifität (95 %), die Messung von Antiparietalzellen-Antikörpern hingegen eine geringe Spezifität. Die Behandlung der ersten Wahl ist die intramuskuläre Verabreichung von Vitamin B12. Das Schema besteht in der Verabreichung von 1 mg Vitamin B12 täglich für eine Woche, danach wöchentlich für einen Monat und dann lebenslang alle 2-3 Monate. (Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Schlüsselwörter: Vitamin B 12. Intrinsic factor. Megaloblastische Anämie.

Korrespondenz: Raquel de Paz
Dienst für Hämatologie und Hämotherapie
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-Mail: [email protected]

Eingegangen: 17-VIII-2005.
Angenommen: 10-X-2005.

Was ist Makrozytose, wenn das mittlere korpuskuläre Volumen erhöht ist (> 100) und große rote Blutkörperchen im peripheren Blut beobachtet werden. Die häufigste Ursache der makrozytären Anämie ist die megaloblastische Anämie, bei der es zu einer abnormen DNA-Synthese von erythroiden und myeloischen Vorstufen kommt, was zu einer ineffektiven Hämatopoese (Anämie, Leukopenie und Thrombopenie) führt, die meist durch einen Mangel an Vitamin B12 und Folsäure verursacht wird1 . Die klinischen und hämatologischen Manifestationen sind in beiden Fällen ähnlich. Die häufigste Ursache der megaloblastischen Anämie in unserer Umgebung ist die Folge eines Vitamin-B12-Mangels, der wiederum auf eine Abnahme des Intrinsic Factors (IF) infolge einer Atrophie der Magenschleimhaut oder einer autoimmunen Zerstörung der Parietalzellen zurückzuführen ist; diese Art der megaloblastischen Anämie wird als perniziöse Anämie bezeichnet2.

Wodurch wird sie verursacht?

Bei Erwachsenen ist sie eine Krankheit autoimmunen Ursprungs. In 90 % der Fälle ist sie mit dem Vorhandensein von Antikörpern gegen parietale (IF-produzierende) Zellen verbunden. Das Vorhandensein einer Magenatrophie (typischerweise liegt eine Atrophie der Magenschleimhaut vor, die das Antrum umgibt) führt zu einer verminderten oder fehlenden IF-Produktion und folglich zu einer veränderten Absorption von Vitamin B12. In 50 % der Fälle sind Anti-FI-Antikörper vorhanden, deren Vorhandensein bei anderen Autoimmunkrankheiten außergewöhnlich ist. Eine genetische Veranlagung ist möglich. Die juvenile perniziöse Anämie tritt bei Kindern unter 10 Jahren auf, bei denen die IF nicht aktiv ist und keine Antikörper beobachtet werden. Sie tritt häufig in Verbindung mit anderen Autoimmunerkrankungen auf, z. B. Hashimoto-Thyreoiditis oder Thyreotoxikose (Morbus Basedow), Vitiligo, Diabetes mellitus, Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus, Aganmaglobulinämie oder systemischer Lupus erythematodes (SLE).

Welche Symptome verursacht es?

Es verursacht Asthenie, Herzklopfen, Schwitzen, Schwindel und langsam einsetzende Herzinsuffizienz, die vom Patienten gut vertragen werden. Zu den Verdauungsstörungen gehören Anorexie, Durchfall, eckige Stomatitis und eine glatte, schmerzhafte und stark gerötete Zunge, die so genannte Hunter’sche Glossitis. Neurologische Veränderungen können ohne Anämie oder Makrozytose auftreten, und es muss unterschieden werden zwischen:

1. einer subakuten kombinierten Rückenmarkdegeneration als funikuläre Myelose, die aus einer Veränderung der hinteren Stränge besteht, die Parästhesie, Ataxie und eine Tendenz, im Dunkeln zu fallen, hervorruft, wobei das erste Anzeichen bei der körperlichen Untersuchung eine Abnahme der Vibrationssensibilität in den unteren Extremitäten ist.
2. Veränderung der Pyramidenbahn, bestehend aus Parese, Spastik, Hyperreflexie, Sphinkterstörung, positiven Romberg- und Babinsky-Werten und psychischen Veränderungen (Reizbarkeit, Demenz, Depression).

Wie wird sie diagnostiziert?

Diagnostisch interessant sind die Serumwerte von Vitamin B12 (< 100 pg/ml) und Folsäure (>4 ng/ml). Die Bestimmung von Anti-IF-Antikörpern (Sensitivität: 66 %; Spezifität: 95 %) und des Serumgastrinspiegels (falls vorhanden) ermöglichen die Diagnose in 90-95 % der Fälle. Antiparietalzellen-Antikörper (Sensitivität: 80 %; Spezifität: gering, und 3-10 % der Personen ohne perniziöse Anämie haben erhöhte Werte). Die Plasmaspiegel von Methylmalonsäure und Homocystein steigen bei einem Vitamin-B12-Mangel frühzeitig an, noch vor dem Auftreten des anämischen Syndroms, so dass ihre Bestimmung in Zweifelsfällen bei grenzwertigen Vitaminspiegeln angezeigt sein kann. Der Schilling-Test ist der Goldstandard für die Diagnose der perniziösen Anämie. Schließlich ermöglicht die gastroskopische Untersuchung die Beurteilung der Atrophie der Magenschleimhaut (die charakteristischerweise zum Antrum hin tendiert) sowie von Magenläsionen (Polypen und/oder Karzinome im Zusammenhang mit perniziöser Anämie).

Weitere nützliche Tests in der Nachsorge und von Interesse für eine Differentialdiagnose sind die Hämatometrie und die Bestimmung der Schilddrüsenhormone. Die Hämozytometrie zeigt ein deutlich erhöhtes mittleres korpuskulares Volumen (MCV) (das erste Zeichen), das für Makrozytose, Ovalozytose und Poikilozytose steht3, 4. Auch eine verringerte Retikulozytenzahl ist zu beobachten. Auch eine Leukopenie kann beobachtet werden, und der periphere Blutausstrich zeigt polysegmentierte, gealterte Neutrophile mit einer Verschiebung nach rechts. In schweren Fällen kann sogar eine Thrombopenie beobachtet werden. Es können auch sekundäre Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden, mit einer Abnahme von Haptoglobin und einem Anstieg von LDH, indirektem Bilirubin und Ferritin. Bei Schilddrüsenfunktionsstudien können Assoziationen mit Pathologien vom Typ der Autoimmunthyreoiditis beobachtet werden. In 5-10 % der Fälle liegt eine Hypothyreose und in < 5 % eine Hyperthyreose vor.

Bei welchen anderen Pathologien sollte eine Differentialdiagnose gestellt werden?

Mit megaloblastischer Anämie aufgrund von Folsäuremangel: bei unzureichender Folsäurezufuhr (Folsäurereserven decken den Bedarf für 4 Monate); bei Alkoholismus; bei malabsorptiven Syndromen wie Morbus Crohn oder Zöliakie; bei Einnahme bestimmter Arzneimittel (Barbiturate, Diphenylhydantoin, Ethanol, Sulfasalazin, Cholestyramin, Zidovudin, Hydroxyharnstoff, orale Kontrazeptiva, Methotrexat, Pentamidin); oder mit erhöhtem Bedarf wie in der Schwangerschaft, während der Stillzeit, in der Wachstumsphase, bei Neoplasmen, Hyperthyreose, Hämodialyse oder exfoliativen Hauterkrankungen und schließlich aufgrund erhöhter Ausscheidung bei kongestiver Herzinsuffizienz oder akuter Hepatitis5.

Differentialdiagnostisch muss eine megaloblastische Anämie aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels/einer Vitamin-B12-Schädigung abgeklärt werden. Die häufigste Ursache ist eine verringerte Resorption, die vor allem bei gastrektomierten Patienten oder bei angeborenem Fehlen oder funktionellen Anomalien beobachtet wird. Andere, weniger häufige Ursachen sind Veränderungen in der Synthese von Proteasen, die bei chronischer Pankreatitis oder dem Zollinger-Ellison-Syndrom beobachtet werden; Veränderungen im terminalen Ileum, die manchmal bei Patienten mit tropischer Sprue, Tuberkulose (TBC) oder Darmresektion beobachtet werden; und schließlich in Situationen, in denen es eine Konkurrenz um Cobalamin gibt, im Allgemeinen aufgrund einer bakteriellen Überwucherung oder der Wechselwirkung bestimmter Medikamente wie Colchicin, Neomycin usw. Es gibt auch andere Ursachen für eine nicht-megaloblastische Makrozytose wie Alkoholismus, Hepatopathien, Hypothyreose, Hypopituitarismus, aplastische Anämie oder bestimmte myelodysplastische Syndrome6.

Wie wird sie behandelt?

Die Behandlung zielt einerseits darauf ab, die Anämie und ihre möglichen Epithelveränderungen zu korrigieren und andererseits durch die Normalisierung der Vitamin-B12-Ablagerungen neurologische Störungen zu verringern und deren Auftreten zu verhindern.

Wenn eine orale Behandlung begonnen wird, können nur sehr hohe Dosen von oralem Vitamin B12 den B12-Mangel bei Patienten mit IF-Mangel beheben. Wenn die Ursache ein Mangel ist, ist eine Diät mit 50-150 mg Vitamin B12 pro Tag erforderlich.

Die intramuskuläre Behandlung ist die erste Wahl, wenn eine Malabsorption bestätigt wurde. Es gibt mehrere Leitlinien, von denen die geeignetste darin besteht, täglich 1 mg Vitamin B12 intramuskulär zu verabreichen, zunächst eine Woche lang, dann einen Monat lang wöchentlich und dann lebenslang monatlich.

Die Wirksamkeit der Behandlung wird anhand der Retikulozytenzahl überwacht, die um den 10. Tag nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt erreicht. In der Regel tritt eine Besserung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung ein. Bei perniziöser Anämie korrigiert die Behandlung die hämatologischen Störungen vollständig, nicht aber die neurologischen Störungen (die fortbestehen können oder auch nicht) oder die Magenatrophie7.

Wie wird vorgebeugt?

Vitamin B12 in seiner intramuskulären Form sollte prophylaktisch bei Patienten verabreicht werden, die sich einer Gastrektomie oder einer Ilearesektion unterzogen haben. Andererseits sollte eine endoskopische Untersuchung vorzugsweise dann durchgeführt werden, wenn Eisenmangelanämie, Dyspepsie oder andere Symptome auftreten, die auf eine Magenveränderung hindeuten (4 % der Patienten mit perniziöser Anämie entwickeln im Laufe ihres Lebens ein Magenkarzinom).

Empfehlungen

– Die diagnostisch interessanten Tests sind die Serumspiegel von Vitamin B12 (< 100 pg/ml) und Folsäure (> 4 ng/ml).
– Die Behandlung besteht in der Verabreichung von 1 mg Vitamin B12, intramuskulär, täglich für 1 Woche, dann wöchentlich für 1 Monat, dann monatlich bis zum Lebensende.
– Es sollte prophylaktisch bei Patienten verabreicht werden, die sich einer Gastrektomie oder einer Ilearesektion unterzogen haben.
– Die Wirksamkeit der Behandlung wird durch das Vorhandensein einer Retikulozytose bestätigt, die ihren Höhepunkt um den 10.
– Eine endoskopische Untersuchung sollte bevorzugt durchgeführt werden, wenn Eisenmangelanämie, Dyspepsie oder andere Symptome auftreten, die auf eine Magenstörung hinweisen.

Referenzen

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC der klinischen Hämatologie: Makrozytäre Anämien. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G , Menke D ,Hook CC: Ein praktischer Ansatz für die Differentialdiagnose und Bewertung des erwachsenen Patienten mit makrozytärer Anämie. Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: Anämie bei Erwachsenen: ein zeitgemäßer Ansatz zur Diagnose. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.