Massive Hepatomegalie als Folge einer Amyloidose mit normalen Leberwerten

Abstract

Die Amyloid-Leichtketten-Amyloidose ist eine Erkrankung, bei der sich fehlgefaltete, faserige Proteine vom Kappa- oder Lambda-Subtyp in einem oder mehreren Organen ablagern können, verursacht durch eine Vermehrung von Plasmazellen. Die Leber ist selten das am stärksten betroffene Organsystem und selten das einzige Organ, das von Amyloidablagerungen betroffen ist. Bei einer Leberbeteiligung sind die häufigsten Befunde Hepatomegalie und eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum. Wir berichten über den Fall eines 50-jährigen Mannes, der sich in unserer gastroenterologischen Klinik mit einer ausgeprägten Hepatomegalie als Folge einer hepatischen Amyloidose vorstellte, zusammen mit einer Knochenmarksbeteiligung und einem nephrotischen Syndrom. Biopsien in Verbindung mit einer Kongorot-Färbung zeigten eine 95%ige Substitution der Leberstruktur und eine 80%ige Substitution des Knochenmarks durch Amyloidablagerungen. Trotz dieser Befunde waren die Leberchemie, die Nierenfunktion und das Blutbild normal. In unserem Fall handelt es sich nicht nur um den seltenen Befund einer primären hepatischen Amyloidose, sondern auch um eine atypische Form dieser Erkrankung. Obwohl sie selten ist, sollte die AL-Amyloidose in der Differentialdiagnose jedes Patienten berücksichtigt werden, der sich mit unerklärlicher Hepatomegalie, Proteinurie im nephrotischen Bereich, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Müdigkeit, Gewichtsverlust oder einer Anamnese einer monoklonalen Gammopathie von unbestimmter Bedeutung vorstellt.

© 2020 The Author(s). Herausgegeben von S. Karger AG, Basel

Einführung

Amyloidose umfasst eine seltene Gruppe von Erkrankungen, die durch extrazelluläre Ablagerungen von Amyloidproteinen in einem oder mehreren Organen entstehen. Amyloidablagerungen bestehen aus Aggregaten von unlöslichen, fibrillenbildenden Proteinen. Die fortschreitende Anhäufung von Amyloid kann die Gewebestruktur stören und zu Organdysfunktion und in schweren Fällen zu lebensbedrohlichem Organversagen führen.

Die Amyloid-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose), früher als primäre Amyloidose bezeichnet, ist die häufigste Form der systemischen Amyloidose. Sie entsteht durch eine Überproduktion klonaler Immunglobulin-Leichtketten bei Patienten mit monoklonaler Proliferation von Plasmazellen oder anderen lymphoproliferativen B-Zell-Störungen. Die meisten Patienten mit AL-Amyloidose sind über 50 Jahre alt, und die Prävalenz und Inzidenz sind bei Männern höher als bei Frauen. Sie tritt bei etwa 10-15 % aller Patienten mit multiplem Myelom auf. Das Herz ist das am häufigsten betroffene Organ bei AL-Amyloidose (71 % der Patienten). Andere häufig betroffene Organe und Systeme sind die Niere, das periphere Nervensystem und der Magen-Darm-Trakt.

Die Leber ist bei der AL-Amyloidose häufig betroffen, obwohl sie selten das einzige von Amyloidablagerungen betroffene Organ ist. Wenn die Leber betroffen ist, lagert sich das Amyloid im Disse-Raum entlang der hepatischen Sinusoide oder in den Wänden der hepatischen Blutgefäße ab. Die klinischen Manifestationen der hepatischen Amyloidose sind in der Regel mild und umfassen häufig Hepatomegalie sowie erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und andere Leberwerte. Hier stellen wir einen ungewöhnlichen Fall von primärer hepatischer Amyloidose vor, bei dem ein Patient mit Hepatomegalie und nephrotischem Syndrom, aber normaler Leberchemie und Nierenfunktion betroffen war.

Falldarstellung

Ein 50-jähriger kaukasischer Mann mit einer Vorgeschichte von Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes mellitus, der mit Metformin und Insulin kontrolliert wurde, und Refluxösophagitis, die mit Omeprazol behandelt wurde, wurde mit ständigen Völlegefühlen im rechten oberen Quadranten und einem Gewichtsverlust von 18 kg in den letzten 4 Jahren, davon 4,5 kg im letzten Monat, in unsere Klinik überwiesen. Die Transaminasen hatten in den vorangegangenen 20 Jahren bis zum 2-fachen des Normalwerts geschwankt. Eine 15 Jahre zuvor durchgeführte Leberbiopsie ergab eine hepatische Steatose mit mäßigem entzündlichem Infiltrat, Foci mit stückweiser Nekrose und Fibrose ohne Überbrückung. Bei der Vorstellung beschrieb der Patient frühe Sättigung, Übelkeit, orthostatischen Schwindel, chronischen Husten und Muskelschwund. Er verneinte Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Symptome beim Wasserlassen. In der Familienanamnese wurden Diabetes mellitus und Darmkrebs festgestellt, jedoch keine Lebererkrankung oder Amyloidose. Der Patient leugnete Alkoholkonsum oder Risikofaktoren für eine virale Hepatitis. Bei einer Computertomographie wurde eine deutliche Hepatomegalie, vorwiegend im linken Lappen, ohne weitere Auffälligkeiten festgestellt (Abb. 1). Eine kürzlich durchgeführte Koloskopie ergab einen diminutiven hyperplastischen Polypen.

Bei der körperlichen Untersuchung betrug der Blutdruck 110/66, das Gewicht 79,8 kg und der BMI 27,4. In der oberen vorderen Brust wurden auffällige Kapillaren festgestellt, und die kardiologische Untersuchung war unauffällig. Der linke Leberlappen war 7 cm unterhalb des Xiphoids tastbar, ohne Splenomegalie, erkennbaren Aszites oder Pedalödeme. Die Laborwerte umfassten Albumin 3,6 gm/dL, alkalische Phosphatase 85 IU/L, ALT 14 IU/L, AST 24 IU/L, Gesamtbilirubin 0,57 mg/dL, Gesamtprotein 6,8 gm/dL, BUN 9,8 mg/dL, Kreatinin 0,73 mg/dL, Glukose 96 mg/dL, Thrombozytenzahl 371.000, MCV 89 und HbA1C 5.7.

Der 24-Stunden-Urin wies ein Gesamtprotein von 6,3 g auf; die Immunofixierung des Urins zeigte eine schwache Menge an monoklonaler freier Lambda-Leichtkette, und die Serumproteinelektrophorese zeigte ein akutes Entzündungsmuster. Bei der Immunofixierung des Serums wurden keine monoklonalen Proteine nachgewiesen. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA und Gesamt-IgA waren normal oder negativ. Die Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen in den oberen Extremitäten waren normal. Das Echokardiogramm war unspezifisch. Die Leberbiopsie ergab eine Infiltration des Parenchyms mit amorphen, eosinophilen, kugelförmigen Ablagerungen, die 95 % der Probe betrafen, hauptsächlich in den Sinusoiden mit seltenen intakten Hepatozyten, sowie eine Portalfibrose (Abb. 2). Eine Kongorot-Färbung ergab kongophiles Material mit grüner Doppelbrechung unter polarisiertem Licht und bestätigte ein Amyloid, das aus Lambda-Immunglobulin-Leichtketten bestand (Abb. 2). Es wurde keine Steatose festgestellt, und das Parenchym war negativ für Eisen. Das Kappa/Lambda-Verhältnis war mit 34 mg/L erhöht (normal bis 26,3). Die Serumwerte von Beta-2-Mikroglobulin, IgA und IgG waren normal, während IgM leicht erniedrigt war. Die anschließende Knochenmarksbiopsie ergab, dass 80 % des Raums von Amyloid besetzt waren, was durch Kongorot-Färbung bestätigt wurde (Abb. 3). Die Blastenzahl war nicht erhöht, und das Speichereisen war vermindert. Durch Immunhistochemie und Durchflusszytometrie wurde eine auf die Lambda-Leichtkette beschränkte Plasmazellpopulation nachgewiesen, die 10-20 % der Gesamtzellzahl ausmachte. Die monoklonalen Plasmazellen exprimierten CD 138, CD 38, CD 10 und CD 56. Ein gleichzeitig durchgeführtes vollständiges Blutbild war normal, und es bildeten sich keine Röteln. Die zytogenetische Analyse ergab einen normalen männlichen Karyotyp in allen untersuchten Zellen.

Der Patient wurde 6 Monate lang mit einer Chemotherapie bestehend aus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason behandelt und entwickelte eine periphere Neuropathie. Eine erneute Knochenmarksbiopsie, die 7 Monate nach Beendigung der Behandlung durchgeführt wurde, zeigte einen Rückgang der Zahl der Lambda-Leichtketten-gebundenen Plasmazellen auf 3-5 % der Zellzahl. Zu diesem Zeitpunkt machten die Amyloidablagerungen 20-40 % des Knochenmarkraums aus. Eine dritte Knochenmarksbiopsie, die 6 Monate später durchgeführt wurde, ergab eine Plasmazellbelastung von etwa 5-10 %, wobei <1 % auf die Lambda-Leichtkette beschränkt waren; das Amyloidmaterial nahm jedoch 60-80 % des Knochenmarkraumes ein.

Diskussion

AL-Amyloidose ist selten, mit einer Inzidenz von 10-15 Patienten pro Million pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Die klinischen Manifestationen sind je nach Organbeteiligung sehr unterschiedlich, was eine schnelle Diagnose erschweren kann. Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion ist eine häufige Manifestation, die in etwa 70-80 % der Fälle auftritt; unspezifische Befunde im Echokardiogramm erschweren jedoch die Verwendung als diagnostisches Merkmal. Eine Leberbeteiligung zeigt sich häufig mit Hepatomegalie und abnormalen Leberfunktionswerten und wird oft von einem nephrotischen Syndrom (definiert als Proteinurie >3,5 g/24 h und Hypoalbuminämie), orthostatischer Hypotonie oder peripherer Neuropathie zum Zeitpunkt der Diagnose begleitet.

Obwohl eine Leberbeteiligung bei der AL-Amyloidose nicht ungewöhnlich ist, ist sie als das am häufigsten betroffene Organ besonders selten. Unser Fall einer hepatischen Amyloidose ist in mehrfacher Hinsicht bemerkenswert. Trotz einer 95%igen Substitution der Leberstruktur durch Amyloidablagerungen waren die Leberfunktionswerte unseres Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose völlig normal. Dazu gehörte eine normale alkalische Phosphatase, die bei AL-Amyloidose typischerweise deutlich erhöht ist. Die Werte der Gerinnungsfaktoren waren ebenfalls normal, ebenso wie die Albumin-, Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte, trotz des gleichzeitig bestehenden nephrotischen Syndroms. Schließlich war sein Blutbild normal, obwohl eine beträchtliche Menge Amyloid im Knochenmark vorhanden war.

Der häufigste erste diagnostische Test für AL-Amyloidose ist die Immunfixation von Serum oder Urin zum Nachweis eines monoklonalen Leichtketten-Immunglobulins. Die endgültige Diagnose erfordert jedoch den histologischen Nachweis von Amyloid. Die Fettpolsteraspiration oder die Speicheldrüsenbiopsie sind nützliche Methoden, obwohl die Empfindlichkeit dieser Methoden möglicherweise nicht ausreicht, um Amyloidablagerungen nachzuweisen; in diesem Fall könnten organspezifische Biopsien erforderlich sein. Bei unserem Patienten zeigte die Immunofixierung des Urins eine schwache freie Lambda-Leichtkette. Eine Proteinurie, ein weiteres charakteristisches Merkmal der AL-Amyloidose, war ebenfalls vorhanden. Da auch andere Erkrankungen als die AL-Amyloidose zu einer Proteinurie im nephrotischen Bereich mit freier Lambda-Leichtkette im Urin führen können, wurde zur Bestätigung der Diagnose eine Leberbiopsie durchgeführt. Die bevorzugte Methode der Leberbiopsie bei Verdacht auf AL-Amyloidose ist ein transjugulärer Zugang. Es wurde über Blutungskomplikationen nach einer Leberbiopsie bei Verdacht auf Amyloidose berichtet; die Gesamtinzidenzrate wird jedoch mit etwa 5 % angegeben.

Die primäre Behandlungsstrategie für AL-Amyloidose ist die Chemotherapie mit dem Ziel, den zugrundeliegenden Plasmazell- oder B-Zell-Klon zu bekämpfen. Bei der derzeitigen Behandlung wird ein Proteasom-Inhibitor, in der Regel Bortezomib, in Kombination mit Alkylierungsmitteln (Melphalan oder Cyclophosphamid) und Dexamethason eingesetzt. Etwa 25 % der Patienten mit AL-Amyloidose erfüllen die Voraussetzungen für eine autologe Stammzelltransplantation, die häufig mit einer Chemotherapie kombiniert wird. Unser Patient wurde mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ohne autologe Stammzelltransplantation behandelt, ein Regime, das Berichten zufolge zu einer 40%igen Ansprechrate führt, wenn die Leber das primär betroffene Organ ist. Heute sind die Bemühungen, die Amyloidbildung zu hemmen oder ihren Abbau zu fördern, nur begrenzt erfolgreich.

Die Prognose der AL-Amyloidose hängt von den betroffenen Organsystemen ab, ist aber oft schlecht, wenn das Herz betroffen ist. Die mediane Überlebenszeit bei AL-Amyloidose, die durch schwere kardiale Myopathie kompliziert ist, beträgt <1 Jahr. Faktoren wie Hyperbilirubinämie und eine erhöhte Anzahl von Plasmazellen sind mit einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden. Bei Patienten mit primärer hepatischer Amyloidose beträgt die mediane Überlebenszeit <1 Jahr. Diese schlechten Überlebenschancen können zum Teil auf eine verzögerte Diagnose und Therapie zurückgeführt werden. Aus den vom Amyloid Research Consortium gesammelten Daten geht hervor, dass bei 37 % der Patienten 1 Jahr nach dem Auftreten der ersten Symptome eine Diagnose gestellt wird, in der Regel mit fortgeschrittener Erkrankung. Bleibt die AL-Amyloidose unbehandelt, kann sie zu einem schnellen Leberversagen führen. Bei der Behandlung der AL-Amyloidose gilt die Menge der verbliebenen klonal abnormen Plasmazellen als primärer Indikator für das Ansprechen auf die Behandlung und nicht das verbliebene Amyloid, das von Probe zu Probe variieren kann.

Heute ist unser Patient 2 Jahre nach Beendigung der Chemotherapie stabil, mit einer verbliebenen Lambda-Plasmazelllast von <1 % der Zellen, verglichen mit 10-20 % der Zellen, die bei der ersten Knochenmarksbiopsie festgestellt wurden. Zu den Faktoren, die in diesem Fall zu einer besseren Prognose beigetragen haben könnten, gehören die Leber als das hauptsächlich betroffene Organ, keine Herzbeteiligung und eine normale Leber- und Nierenfunktion.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die AL-Amyloidose in einem breiten Spektrum von Erscheinungsformen auftreten kann, einschließlich organspezifischer Erkrankungen, wie die bei diesem Patienten beschriebene primäre Leberamyloidose. Obwohl die AL-Amyloidose selten ist und die Anzeichen und Symptome oft unspezifisch sind, sollte sie bei jedem Patienten, der sich mit unerklärlicher Hepatomegalie, Proteinurie im nephrotischen Bereich, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Müdigkeit, Gewichtsverlust oder einer Anamnese einer monoklonalen Gammopathie von unbestimmter Bedeutung vorstellt, zur Differentialdiagnose gehören.

Statement of Ethics

Die informierte Zustimmung zur Veröffentlichung dieser Arbeit wurde vom Patienten eingeholt. Der Name der Patientin wird in diesem Bericht nicht genannt, ebenso wenig wie andere geschützte Gesundheitsinformationen (PHI). Das Institutional Review Board (IRB) der University of Idaho hat diesen Fallbericht geprüft und festgestellt, dass eine Genehmigung des IRB für die Veröffentlichung nicht erforderlich ist.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Funding Sources

Es gibt keine Finanzierungsquellen zu berichten.

Author Contributions

L.J.H. war der behandelnde Arzt des Patienten. Alle Autoren leisteten wesentliche Beiträge zur Analyse und Interpretation der Daten sowie zur Abfassung und Überarbeitung des Manuskripts. Alle Autoren stimmten dem endgültigen Entwurf zu.

Author Contacts

Article / Publication Details

Open-Access-Lizenz / Medikamentendosierung / Haftungsausschluss

Dieser Artikel ist lizenziert unter der Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Die Verwendung und Verbreitung zu kommerziellen Zwecken bedarf der schriftlichen Genehmigung. Medikamentendosierung: Die Autoren und der Verlag haben alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Auswahl und Dosierung der Medikamente in diesem Text den aktuellen Empfehlungen und der Praxis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung entsprechen. In Anbetracht der laufenden Forschung, der Änderungen staatlicher Vorschriften und des ständigen Informationsflusses in Bezug auf Arzneimitteltherapie und Arzneimittelreaktionen wird der Leser jedoch dringend gebeten, die Packungsbeilage jedes Arzneimittels auf etwaige Änderungen der Indikationen und Dosierungen sowie auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu überprüfen. Dies ist besonders wichtig, wenn es sich bei dem empfohlenen Mittel um ein neues und/oder selten verwendetes Medikament handelt. Haftungsausschluss: Die in dieser Publikation enthaltenen Aussagen, Meinungen und Daten sind ausschließlich die der einzelnen Autoren und Mitwirkenden und nicht die des Herausgebers und der Redaktion(en). Das Erscheinen von Anzeigen oder/und Produktverweisen in der Publikation stellt keine Garantie, Befürwortung oder Genehmigung der beworbenen Produkte oder Dienstleistungen oder ihrer Wirksamkeit, Qualität oder Sicherheit dar. Der Herausgeber und die Redaktion(en) lehnen jede Verantwortung für Personen- oder Sachschäden ab, die sich aus Ideen, Methoden, Anweisungen oder Produkten ergeben, auf die im Inhalt oder in den Anzeigen Bezug genommen wird.