MILLENNIALEYE

Die Operation ist ein wirksames, aber kostspieliges Mittel zur Behandlung des Grauen Stars, und wie alle chirurgischen Eingriffe ist sie mit Risiken verbunden. Darüber hinaus hat eine beträchtliche Anzahl von Menschen weltweit, insbesondere in Entwicklungsländern, keinen Zugang zur Kataraktchirurgie. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass weltweit 65,2 Millionen Menschen aufgrund des Grauen Stars blind oder sehbehindert sind.1 Die Entwicklung eines Augentropfens, der die Transparenz und Flexibilität der Augenlinse wiederherstellt, wäre daher eine kostengünstige, nicht-invasive Option zur Behandlung einer der Hauptursachen für Blindheit.

FORSCHUNGSERGEBNISSE

Die Augenlinse besteht aus Epithel- und Faserzellen. Eines der wichtigsten Linsenproteine in den Faserzellen ist alpha-Crystallin, ein Chaperonprotein, von dem man annimmt, dass es die Homöostase der kristallinen Linse aufrechterhält und dadurch ihre Transparenz und Flexibilität bewahrt. Mit zunehmendem Alter neigen die Alpha-Crystallin-Proteine zur Fehlfaltung, wodurch sie verklumpen und unlösliche Proteinaggregate mit hohem Molekulargewicht bilden, was zur Bildung von Katarakten führen kann.

Verbindung 29 (vollständiger Name: 5-Cholesten-3beta,25-diol), auch bekannt als VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) und als 25-Hydroxy-Cholesterin, ist ein Oxysterol, ein Derivat von Cholesterin. Usha Andley, PhD, FARVO, erforscht die Verwendung dieser chemischen Verbindung zur Behandlung des Grauen Stars.2,3 Ein weiteres Oxysterol, das für diesen Zweck untersucht wird, ist Lanosterol. In einer kürzlich durchgeführten Studie war keines der beiden Oxysterole bei der Verringerung der Trübungen von in vitro kultivierten Linsen wirksam, die mit verschiedenen Reagenzien behandelt wurden, um eine Trübung in vitro zu induzieren.4 In einem Interview mit ME erklärte Dr. Andley jedoch, dass VP1-001 bei der Verringerung der Linsentrübung wirksamer zu sein scheint als Lanosterin. VP1-001 unterscheide sich von Lanosterol durch seine Löslichkeit, so dass VP1-001 besser in das Auge eindringen könne.

Das Ziel der von Dr. Andley und ihren Kollegen durchgeführten Forschung sei ein zweifaches:

No. 1: Sicherzustellen, dass die Verbindung nicht toxisch für die Hornhaut ist; und

Nummer 2: Zu zeigen, dass die Verbindung in der Lage ist, die Tendenz der Alpha-Kristalline zur Aggregation zu verringern und vielleicht ihre Aggregation umzukehren.

In Proof-of-Concept-Studien wurde VP1-001 in eine Augentropfenformulierung aus 8% Cyclodextrin eingearbeitet. Dr. Andley und Kollegen verabreichten die Tropfen dreimal wöchentlich in einem Mausmodell über 2 bis 4 Wochen. Laut Dr. Andley schien der Wirkstoff die Stabilität des Alpha-Crystallin-Proteins zu erhöhen, so dass er die lösliche Fraktion der Proteine von Maus- und menschlichen Linsenkatarakten vergrößerte. Der Wirkstoff erhöhte auch die Löslichkeit von zwei anderen Linsenkristallinen, Beta- und Gamma-Kristallin, in der Mauslinse und schien die Häufigkeit von hochmolekularen Aggregaten in der Linse zu verringern.2,3

ViewPoint Therapeutics entwickelt diese Technologie derzeit für die Anwendung beim Menschen. Nach Angaben von Dr. Andley, der mit dem Unternehmen zusammenarbeitet, verwendet ViewPoint Therapeutics verschiedene Modellsysteme für In-vitro- und Proteinbindungsstudien, um frühere Ergebnisse mit der chemischen Verbindung zu verbessern. Ihre Forschung hat neue Verbindungen, Nicht-Sterol-Liganden für Alpha-Crystallin, identifiziert, die in vitro eine ähnliche oder bessere Wirksamkeit als VP1-001 in Mausmodellen für Katarakte zeigten.5 Die Entdeckung dieser Nicht-Sterole unterstützt die Hypothese, dass pharmakologische Chaperone, die auf Alpha-Crystallin abzielen, Katarakte verhindern oder rückgängig machen können, so Dr. Andley.

Herausforderungen und künftige Richtungen

In den bisherigen Studien haben Dr. Andley und ihre Kollegen Mäuse an einem Auge mit der VP1-001-Formulierung behandelt, und die kontralateralen unbehandelten Augen dienten als Kontrollen. Anschließend verglichen sie die beiden Augen nach Abschluss der Behandlung (Abbildung). Sie freut sich darauf, maskierte und randomisierte Studien durchzuführen, bei denen auch die Linsentrübung zu Beginn der Studie gemessen wird. Laut Dr. Andley wird diese Forschung noch in diesem Jahr beginnen. Tierversuche können das Verständnis jedoch nur so weit voranbringen. Die Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit am Menschen wird ein wichtiger Schritt in der Erforschung von VP1-001 und neueren Varianten sein.

Eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung einer pharmakologischen Behandlung des Grauen Stars besteht darin, festzustellen, ob eine chemische Verbindung in der Linse in einer ausreichenden Konzentration und für eine angemessene Dauer aufrechterhalten werden kann, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Eine zweite Herausforderung besteht in der Erkennung von Veränderungen. Dr. Andley und ihre Kollegen sind auf der Suche nach einer quantitativen Methode, mit der sie das Ausmaß der Linsentrübung vor und nach der Behandlung beurteilen können. Sie verfügen über ein modifiziertes System zur Klassifizierung von Linsentrübungen, das jedoch weniger objektiv ist als Methoden wie die Scheimpflug-Fotografie, sagte sie. Ein Ziel ist es daher, ein standardisierteres, objektiveres Verfahren zur Messung der Ergebnisse zu entwickeln.

Neben dem altersbedingten Katarakt, schlug Dr. Andley vor, könnte ein topisches Mittel für die Behandlung des angeborenen Katarakts von Vorteil sein, der sich aufgrund einer Mutation im Alpha-A-Kristallin oder Alpha-B-Kristallin bildet. Der Erhalt der Linse anstelle ihrer Entfernung würde es den Kinderaugen ermöglichen, sich normal zu entwickeln.

Die Idee einer Augentropfenformulierung zur Behandlung des Grauen Stars mag wie Science-Fiction erscheinen, aber Dr. Andley geht davon aus, dass sie in den nächsten Jahren zu einer realistischeren Möglichkeit wird. Der Nutzen einer solchen chemischen Verbindung könnte sich über den Grauen Star hinaus auf die Behandlung der Alterssichtigkeit erstrecken. Die Hypothese ist, dass die Aufweichung der Augenlinse die akkommodative Amplitude verbessern würde, sagte sie.

1. Weltgesundheitsorganisation. Blindheit und Sehbehinderung. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Published October 8, 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mechanism of action of VP1-001 in cryAB(R120G)-associated and age-related cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Failure of oxysterols such as lanosterol to restore lens clarity from cataracts. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.