Molekulare und zelluläre PharmakologieB-973, ein neuartiger Piperazin-positiver allosterischer Modulator des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors

Der alpha7 (α7) nikotinische Acetylcholinrezeptor ist ein therapeutisches Ziel für kognitive Störungen. Hier beschreiben wir 3-(3,4-Difluorphenyl)-N-(1-(6-(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)ethyl)propanamid (B-973), ein neuartiges Piperazin-haltiges Molekül, das als positiver allosterischer Modulator des α7-Rezeptors wirkt. Wir charakterisieren die Wirkung von B-973 auf den α7-Rezeptor mithilfe von Elektrophysiologie und Radioligandenbindung. Bei 0,1 mM Acetylcholin potenzierte 1 μM B-973 die Acetylcholin-induzierten Spitzenströme um das 6-fache im Vergleich zu maximalem Acetylcholin (3 mM) und verlangsamte die Desensibilisierung des Kanals, was zu einem 6900-fachen Anstieg des Ladungstransfers führte. Die EC50 von B-973 betrug etwa 0,3 μM bei Acetylcholin-Konzentrationen zwischen 0,03 und 3 mM. Bei einer Konzentration von 1 μM verlagerte B-973 die Acetylcholin-EC50 der Spitzenströme von 0,30 mM in der Kontrolle auf 0,007 mM. B-973 verlangsamte die Kanaldeaktivierung nach Acetylcholin-Entfernung (τ=50 s) und erhöhte die Affinität des α7-Agonisten A-585539. In Abwesenheit von exogen zugegebenem Acetylcholin induzierte die Anwendung von B-973 in Konzentrationen >1 μM große Methyllycaconitin-empfindliche Ströme, was darauf hindeutet, dass B-973 in hohen Konzentrationen als Ago-PAM fungieren kann. B-973 wird eine nützliche Sonde für die Untersuchung der biologischen Folgen einer Erhöhung der α7-Rezeptoraktivität durch allosterische Modulation sein.