Neue Beweise für die gegensätzliche Rolle von Apolipoprotein C3 und Apolipoprotein A5 im Fettstoffwechsel und bei koronarer Herzkrankheit

Apolipoprotein C3 (apoC3) und Apolipoprotein A5 (apoA5) werden von APOA1/C3/A4/A5-Genclustern codiert. Aus genetischen und epidemiologischen Studien sowie aus Grundlagenexperimenten geht immer wieder hervor, dass apoC3 und apoA5 den Plasmatriglyceridstoffwechsel entscheidend modulieren. Ein Mangel an apoC3 oder apoA5 führte bei Menschen und Mäusen zu einer signifikanten Verringerung oder Erhöhung des TG-Plasmaspiegels. Eingehende mechanistische Studien ergaben, dass apoC3 die TG-Hydrolyse im Plasma und die Aufnahme von Restlipoproteinen hemmt und die hepatische TG-Sekretion fördert, während apoA5 den TG-Stoffwechsel im Plasma auf völlig entgegengesetzte Weise reguliert. Jüngste Studien haben außerdem gezeigt, dass apoC3 und apoA5 eine zusätzliche Rolle beim Restcholesterin (RC), beim High-Density-Lipoprotein (HDL) und beim hepatischen TG-Stoffwechsel spielen. Darüber hinaus haben groß angelegte populationsgenetische Studien gezeigt, dass Funktionsverlustmutationen im APOC3- und APOA5-Gen das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) verringern bzw. erhöhen. Somit erweisen sich apoC3 und apoA5 als potenzielle neue Angriffspunkte zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos. In diesem Manuskript wurden vor allem die vorhandenen Belege für die gegensätzliche Rolle von apoC3 und apoA5 im Fettstoffwechsel und im KHK-Risiko untersucht und eine mögliche Korrelation zwischen diesen beiden Apolipoproteinen erörtert.

Genstruktur und Expressionsregulation

Die menschlichen APOA1/C3/A4/A5-Gencluster befinden sich auf dem Chromosom 11q23, wobei das APOC3-Gen etwa 35 kbp stromaufwärts vom APOA5-Genlocus liegt. Ihre Sequenzen sind evolutionär konserviert. Die regulatorischen Regionen des menschlichen APOC3-Gens bestehen aus einem proximalen Promotor mit vier Elementen (- 283/+ 24) und einem distalen Enhancer mit sechs Elementen (- 890/- 500). Frühere Tier- und Zellkulturstudien ergaben, dass der APOC3-Enhancer als gemeinsame regulatorische Sequenz die hepatische und intestinale APOA1-, APOC3- und APOA4-Genexpression steuert. Eine ausreichende leberspezifische APOA5-Genexpression wurde jedoch in vivo mit einem 26-kb-DNA-XhoI-Fragment erzielt, das nur das APOA5-Gen enthält und dem somit der APOC3-Enhancer fehlt. Gao et al. bestätigten außerdem, dass der APOC3-Enhancer die APOA5-Expression in transgenen Mäusen nicht beeinträchtigt. Es wurde festgestellt, dass zwei Elemente in der APOA5-Promotorregion für die Steuerung der Expression in menschlichen Leberzelllinien entscheidend sind.

Die Initiierung der Genexpression erfolgt durch die spezifische Bindung von Transkriptionsfaktoren an genregulatorische Elemente, und Moleküle, die diesen Prozess beeinflussen, können die entsprechende Genexpression regulieren. Die konkrete Struktur und die Regulierungsmechanismen der APOC3- und APOA5-Genexpression wurden bereits an anderer Stelle besprochen, und wir werden uns hier auf die Regulatoren konzentrieren, die APOC3 und APOA5 gemeinsam sind. In der Tat wurden mehrere Moleküle in die gleiche Richtung der Regulierung der APOC3- und APOA5-Expression einbezogen, einschließlich der Hochregulierung durch den nuklearen Hepatozytenfaktor 4-α (HNF4-α) und Glukose und der Herunterregulierung durch AMP-aktivierte Proteinkinase, Insulin und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Auffallend ist, dass diese Substanzen, mit Ausnahme von TNF-α, alle wichtige Komponenten sind, die direkt am Glukosestoffwechsel beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass eine Dysregulation von APOC3 und APOA5 zur diabetischen Dyslipidämie beitragen kann. Es wurde auch eine gegenläufige Regulierung festgestellt, indem der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-α (PPAR-α) und der Farnesoid-X-aktivierte Rezeptor (FXR) die APOA5-Expression förderten, während sie die APOC3-Expression hemmten. Im Gegensatz zu APOA5 enthält der Promotor des menschlichen APOC3-Gens keine positiven PPAR-α- und FXR-Antwortelemente. Tatsächlich wirkten diese beiden Kernrezeptoren indirekt, indem sie die Bindung anderer Transkriptionsfaktoren, wie HNF4-α, an spezifische Elemente des APOC3-Gens störten und dadurch die APOC3-Gentranskription weiter hemmten. Somit könnte die TG-senkende Wirkung von Fibraten, einer Art von PPAR-α-Agonisten, teilweise durch die Erhöhung der zirkulierenden Konzentration von apoA5 und/oder die Senkung der apoC3-Konzentration vermittelt werden. In der Tat haben jüngste Studien gezeigt, dass sowohl Fenofibrate als auch eine Therapie mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren die ApoC3-Konzentration im Plasma beim Menschen signifikant senken.

Lipidstoffwechsel im Plasma

Lipoproteinverteilung

Die zirkulierenden ApoC3- und ApoA5-Konzentrationen wurden hauptsächlich mit triglyceridreichem Protein (TRL) und HDL in Verbindung gebracht. Studien zeigten, dass entweder apoC3 oder apoA5 zwischen TRL und HDL austauschbar war. Bei Probanden mit Normolipidämie war der größte Teil des apoC3 im Plasma an HDL gebunden. Im Gegensatz dazu wurde bei Probanden mit Hypertriglyceridämie (HTG) apoC3 hauptsächlich auf Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) gefunden. Mit zunehmender TG-Konzentration in künstlichen TG-Emulsionen verlagerte sich ein größerer Anteil des apoC3 von den nativen Plasmalipoproteinen zu den künstlichen Emulsionen. Glangeaud et al. fanden heraus, dass während der durch Lipoproteinlipase (LPL) vermittelten Hydrolyse von VLDL eine Umverteilung von apoC3 von VLDL zu HDL in einer In-vitro-Studie stattfand, wobei die Menge proportional zum Ausmaß der TG-Hydrolyse in VLDL war, und dass apoC3 anschließend wieder auf neu synthetisierte, mit TG angereicherte VLDL-Partikel übertragen wurde. In ähnlicher Weise wiesen Nelbach et al. nach, dass apoA5 in APOA5-transgenen Mäusen, die TG-armes VLDL hatten, vorwiegend mit HDL assoziiert war, aber nach der Inkubation schnell und effizient in TG-reiches VLDL umverteilt wurde, das aus APOA5-Knockout-Mäusen isoliert wurde. Shu et al. berichteten auch, dass die intravenöse Injektion von apoA5-haltigem rekonstituiertem HDL bei APOA5-Knockout-Mäusen das gleiche Austauschmuster von apoA5 zwischen rekonstituiertem HDL und VLDL zeigte, und dass apoA5 aufgrund der Störung der VLDL-Hydrolyse immer noch mit dem TG-reichen VLDL assoziiert blieb.

Diese Befunde legen nahe, dass die Lipoproteinverteilungen von apoC3 und apoA5 eng mit dem TG-Gehalt in TRL verbunden sind. Die Mehrheit von apoC3 und apoA5 befand sich im HDL, wenn der TG-Gehalt in den TRL niedrig war. Ein großer Teil von apoC3 und apoA5 verteilte sich von HDL auf TRL-Partikel, wenn der TG-Gehalt in TRL anstieg, und sie wanderten mit der TRL-Hydrolyse allmählich zurück in HDL. Die biologische Funktion und der Regulierungsmechanismus des Austauschprozesses sind jedoch noch nicht gut geklärt.

TG im Plasma

ApoC3 und apoA5 sind entscheidende Determinanten der TG-Konzentration im Plasma, wie genetische Beobachtungen beim Menschen zeigen. Funktionsverlustmutationen im menschlichen APOC3-Gen führten zu einem niedrigen TG-Profil im Plasma, während Patienten mit einer APOA5-Mangelmutation extrem hohe TG-Werte im Plasma aufwiesen. Anomalien in apoC3 und apoA5 wurden mit verschiedenen Formen von HTG in Verbindung gebracht, wie z. B. familiäre Hyperchylomikronämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie und familiäre Dysbetalipoprotenie. Interessanterweise haben jüngste Studien gezeigt, dass es nur eine einzige Glykosylierungsstelle an Threonin 74 des apoC3-Proteins gibt, wodurch vier Hauptproteoformen im Plasma entstehen. Die Wildtypform, die keine Glykankette enthält, wird gemeinhin als apoC30a bezeichnet. Die anderen drei haben alle eine Kernglykankette, die aus einem O-verknüpften Disaccharid Galaktose, verbunden mit N-Acetylgalaktosamin, besteht. ApoC30b ist die Proteoform, die nur den Glykan-Kern enthält, während apoC31 und apoC32 zusätzlich einen bzw. zwei Sialinsäurereste enthalten. Darüber hinaus korrelierten die vier Hauptproteoformen von apoC3 in unterschiedlicher Weise mit dem Nüchtern-TG-Spiegel. Es wurde festgestellt, dass unter Verwendung der massenspektrometrischen Immunoassay-Messung, Plasma apoC30a, apoC30b und apoC31 hatte positive, während apoC32 hatte negative Beziehung mit Nüchtern-Plasma TG , was darauf hindeutet, dass die Analyse der einzelnen Isoformen von apoC3 könnte umfassendere Informationen als die gesamte Plasma apoC3 Konzentration nur.

Konsistent hatten APOC3-Knockout-Mäuse eine verringerte TG-Konzentration (- 30%) im Vergleich zu wilden Wurfgeschwistern, während APOC3-transgene Mäuse einen erhöhten Serum-TG-Spiegel (+ 200% bis 2000%) aufwiesen. Andererseits wiesen APOA5-Knockouts einen Anstieg (+ 400 %) des TG-Spiegels auf, während APOA5-transgene Mäuse einen signifikant reduzierten (- 70 %) Wert dieses Lipidparameters zeigten.

Gründliche mechanistische Studien ergaben, dass apoC3 und apoA5 den TG-Spiegel im Plasma über mehrere Wege regulieren. ApoC3 hemmte die LPL-vermittelte TRL-Hydrolyse, die zirkulierende TRL-Restausscheidung und förderte die hepatische TG-Sekretion. Interessanterweise regulierte apoA5 den TG-Stoffwechsel im Plasma auf eine völlig entgegengesetzte Weise. ApoA5 beschleunigte nämlich die TRL-Hydrolyse und die Aufnahme von TRL-Resten durch die Leber, während es die hepatische TG-Sekretion hemmte (Abb. 1).

Plasma-RC

RC ist definiert als der Gesamtcholesteringehalt von TRL, einschließlich VLDL und Intermediate-Density-Lipoproteine (IDL) im nüchternen Zustand und VLDL, IDL und Chylomikronreste im nicht-nüchternen Zustand. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass RC ein unabhängiger kausaler Risikofaktor für ischämische Herzerkrankungen ist. Darüber hinaus wurden erhöhte RC-Werte mit einer erhöhten Gesamtmortalität bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit in Verbindung gebracht.

Da apoC3 und apoA5 den TRL-Stoffwechsel regulieren, ist es nicht unerwartet, dass APOC3- und APOA5-Genvarianten mit RC-Werten in Verbindung gebracht wurden. In einer Metaanalyse von 137 895 Personen war der RC-Wert bei Heterozygoten mit APOC3-Funktionsverlust um 43 % niedriger als bei Nichtträgern. Im Gegensatz dazu waren Genotyp-Kombinationen häufiger APOA5-Varianten (c.-1131 T > C, S19 W und c.*31C > T) mit einem Anstieg des RC-Wertes um bis zu 56 % verbunden. Somit scheint die gezielte Beeinflussung von apoC3 oder apoA5 ein möglicher Ansatz zur Senkung der RC-Werte im Plasma zu sein, der in künftigen Studien geprüft werden könnte.

HDL

HDL übt verschiedene athero-protektive Eigenschaften aus, darunter die Vermittlung des Cholesterin-Effluxes, der Schutz des Gefäßendothels, entzündungshemmende und anti-apoptotische Wirkungen . HDL mit Defiziten in diesen Eigenschaften wird als dysfunktionales HDL bezeichnet, das wiederum zum Fortschreiten der KHK beiträgt. Beobachtungsstudien am Menschen haben gezeigt, dass diese Eigenschaften bei pathologischen Störungen gestört sind. So wurde beispielsweise bei HDL von urämischen Patienten eine gestörte Cholesterin-Efflux-Kapazität festgestellt. Riwanto et al. fanden heraus, dass HDL von CAD-Patienten keine endothelialen anti-apoptotischen Wege aktiviert, sondern vielmehr potenzielle endotheliale pro-apoptotische Wege stimuliert. Durch spektrometrische und biochemische Analysen wiesen Studien außerdem darauf hin, dass die beeinträchtigte HDL-Funktion eng mit der Veränderung seiner Proteomzusammensetzung korreliert, wobei die Veränderungen von apoC3 und apoA5 viel Aufmerksamkeit auf sich zogen.

Riwanto et al. fanden heraus, dass in HDL-Partikeln von CAD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant mehr apoC3 vorhanden war. Außerdem verbesserte die Verwendung eines Antikörpers, der apoC3 in diesen HDL-Partikeln neutralisierte, die durch HDL vermittelte Funktion der anti-endothelialen Apoptose. Cho KH zeigte, dass eine Erhöhung des apoC3-Gehalts in künstlich rekonstituiertem HDL dessen Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT)-Aktivierungsfähigkeit verringert. Interessanterweise wiesen Luo M et al. nach, dass der ApoC3-Gehalt in HDL negativ mit der HDL-vermittelten Cholesterin-Efflux-Kapazität assoziiert ist, der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch unbekannt. Im Gegensatz dazu führte die Adenovirus-vermittelte Überexpression von APOA5 in Mäusen zu einem erhöhten ApoA5-Gehalt in HDL, der mit einer erhöhten Cholesterin-Efflux-Kapazität einherging. Rekonstituiertes HDL, das mit mehr apoA5 synthetisiert wurde, wies in vitro eine größere Partikelgröße, einen höheren Lipidgehalt und eine bessere antioxidative Kapazität gegenüber LDL auf.

Die eindeutige Rolle von apoC3 und apoA5 für die HDL-Funktion muss weiter untersucht werden. Es wurde berichtet, dass apoC3 in HDL an den Scavenger-Rezeptor B1 (SR-B1) mit uncharakterisierter Strukturdomäne binden kann. SR-B1 ist als wichtiges Element beim umgekehrten Cholesterintransport bekannt, da er unter anderem die selektive Aufnahme von Cholesterinestern aus HDL durch die Leber ermöglicht. Ob diese Interaktion von apoC3 mit SR-B1 den umgekehrten Cholesterintransport beeinflussen würde, ist unklar.

Hepatische VLDL-Sekretion

Eine der Hauptfunktionen der Leber ist die Synthese und Sekretion von VLDL. VLDL besteht aus einem Kern aus neutralen Lipiden, hauptsächlich TG, und mehreren Apolipoproteinen. Davon ist das Apolipoprotein B100 (apoB100) das wichtigste und verleiht dem VLDL-Partikel strukturelle Stabilität. Die Biogenese von VLDL erfolgt in zwei Schritten. Zunächst beginnt die Bildung von VLDL mit der Synthese von apoB100 im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das naszierende apoB100 wird dann teilweise lapidiert, um ein lipidarmes primordiales VLDL-Partikel zu bilden, was durch das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) erleichtert wird. Im zweiten Schritt der VLDL-Bildung verschmilzt das primordiale VLDL-Partikel mit triglyceridreichen Partikeln zu reifem TG-reichem VLDL. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass apoC3 und apoA5 die VLDL-Lipidierung regulieren und den TG-Gehalt in der Leber beeinflussen (Abb. 1).

Daten aus Zellkulturen, Tierversuchen und Humanstudien bestätigen, dass apoA5 die VLDL-TG-Sekretion hemmt und die Speicherung von TG in zytosolischen Lipidtröpfchen fördert. McA-RH7777-Zellen, die stabil mit menschlichem APOA5 transfiziert wurden, sezernieren VLDLs, die kleiner sind als die von Kontrollzellen, aber einen höheren TG-Gehalt in der Zelle und größere Lipidtröpfchen aufweisen. Im Gegensatz dazu berichteten Ress et al., dass der Knockdown von APOA5 in HepG2-Zellen zu einem Rückgang des zellulären TG-Gehalts führte. Die Lebern von APOA5-transgenen Mäusen wiesen im Vergleich zu wilden Wurfgeschwistern einen erhöhten hepatischen TG-Gehalt auf. Qin et al. fanden heraus, dass Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte APOA5-Expression aufweisen. Es gibt jedoch noch einige Rätsel, die weiter aufgeklärt werden müssen. In erster Linie stellt sich die Frage, wie ein Teil von apoA5 dem Sekretionsweg ins Blut entkommt und mit zytosolischen Lipidtröpfchen assoziiert wird. Darüber hinaus stellt sich die Frage, wie ApoA5 die hepatische TG-Speicherung in Lipidtröpfchen (LD) anstelle der Sekretion in Form von VLDL fördert.

Umgekehrt haben In-vivo- und In-vitro-Studien gezeigt, dass ApoC3 eine stimulierende Wirkung auf die VLDL-Lipidierung hat. Die Fütterung von APOC3-Knockout-Mäusen mit einer fettreichen Diät über zwei Wochen konnte die VLDL-TG-Produktion nicht stimulieren, während die Wiederherstellung der APOC3-Expression mit Hilfe von Adenoviren, die für humanes apoC3 kodieren, zu einer robusten Produktion von VLDL-TG führte. Die stimulierende Wirkung von humanem apoC3 auf die Lipidierung von VLDL wurde in McA-RH7777-Zellen unter lipidreichen Bedingungen rekapituliert. Darüber hinaus hob eine gezielte Mutation von Resten in der Lipidbindungsdomäne (K58E) von apoC3 diese stimulierende Wirkung auf. Diese Ergebnisse wurden beim Menschen durch die Beobachtung unterstützt, dass zwei SNPs von APOC3 (C-482 T, T-455C), die zu einer verminderten APOC3-Expression führen, mit einem erhöhten hepatischen TG-Spiegel und einer höheren Prävalenz von NAFLD in der asiatischen indischen Bevölkerung korreliert waren.

Es wird angenommen, dass der subzelluläre Ort von apoA5 und apoC3, der die VLDL-Lipidierung reguliert, das ER-Kompartiment ist. Gao et al. stellten die Hypothese auf, dass apoA5 den ER-luminalen LDs das Austreten erleichtern könnte, um zytosolische LDs zu bilden und somit die in VLDL-Partikel eingebauten TG zu reduzieren. Qin et al. fanden heraus, dass apoC3 die Fusion von ER-luminalen LD mit VLDL-Partikeln während der VLDL-Lipidierung fördert. Eingehende Studien, die sich auf die molekulare Basis konzentrieren, die der Wirkung von apoA5 und apoC3 auf die VLDL-Lipidierung und den LD-Stoffwechsel zugrunde liegt, sind erforderlich, um ein neues Verständnis der hepatischen TG-Homöostase zu erlangen.

Assoziation mit CAD

CAD ist weltweit zu einer der Haupttodesursachen geworden. Es ist bekannt, dass das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der KHK spielt, und eine Senkung des LDL-C-Plasmaspiegels führt zu einer deutlichen Verringerung der Morbidität und Mortalität der KHK. Es wurde jedoch berichtet, dass viele Menschen trotz Erreichen des Therapieziels für den LDL-C-Spiegel immer noch an KHK leiden. Daher wird nach anderen veränderbaren Risikofaktoren gesucht, um das KHK-Risiko weiter zu senken. Populationsgenetische Daten sind frei von Verwechslungen und umgekehrter Kausalität und werden daher als wichtiger Weg zur Identifizierung neuer potenzieller Risikofaktoren für KHK anerkannt.

Interessanterweise wurde nachgewiesen, dass genetisch reduzierte apoC3-Plasmaspiegel beim Menschen mit einem geringeren KHK-Risiko verbunden sind. Eine Nonsense-Mutation des APOC3-Gens, R19X, wurde mit einer 50%igen Verringerung der zirkulierenden apoC3-Spiegel in Verbindung gebracht. Noch wichtiger ist, dass Träger der seltenen Variante R19X eine geringere Inzidenz von Koronararterienverkalkung und ein geringeres Framingham-10-Jahres-KHK-Risiko aufwiesen. Die kardioprotektive Wirkung von R19X und drei weiteren seltenen Varianten, zwei Spleißstellenmutationen (IVS2 + 1G → A; IVS3 + 1G → T) und eine Fehlseitenmutation (A43T) im APOC3-Gen, wurde kürzlich in zwei groß angelegten Studien bestätigt. In einer Studie im Rahmen des Exome Sequencing Project des National Heart, Lung, and Blood Institute war etwa einer von 150 Teilnehmern heterozygoter Träger mindestens einer dieser vier Mutationen, und die zirkulierenden APOC3-Konzentrationen waren bei den Trägern um 46 % niedriger als bei den Nicht-Trägern. Das CAD-Risiko war bei 498 Trägern einer seltenen APOC3-Mutation um 40 % niedriger als bei 110 472 Nicht-Trägern. Dementsprechend war in einer Kohorte von 75 725 Teilnehmern die kumulative Inzidenz von ischämischen Gefäßerkrankungen und ischämischen Herzerkrankungen bei Heterozygoten für Loss-of-function-Mutationen in APOC3 (R19X oder A43T oder IVS2 + 1G → A) im Vergleich zu Nichtträgern um 41 % bzw. 36 % geringer. Es wurde berichtet, dass bei Patienten mit einer höheren apoC32-Proteoform tendenziell weniger schwere kardiovaskuläre Ereignisse auftraten, während diese Assoziationen bei den anderen apoC3-Proteoformen nicht festgestellt wurden, was darauf hindeutet, dass apoC32 eher eine Loss-of-Function-Proteoform ist.

Im Gegensatz dazu waren APOA5-Varianten, die zu einem verringerten apoA5-Spiegel führen, mit einem erhöhten CAD-Risiko verbunden. Der Zusammenhang zwischen dem -1131 T > C-Promotor-Polymorphismus des APOA5-Gens und dem KHK-Risiko wurde in einer großen Meta-Analyse nachgewiesen. Das Odds Ratio für KHK betrug 1,18 pro C- gegenüber T-Allel. Darüber hinaus haben mehrere unabhängige Studien durchweg gezeigt, dass APOA5-Varianten signifikant mit dem Risiko eines Myokardinfarkts (MI) verbunden sind. Raffaele De Caterina et al. fanden einen starken Zusammenhang zwischen der Genvariante APOA5 -1131 T > C und einem früh auftretenden akuten Herzinfarkt. Jorgensen AB et al. wiesen ferner nach, dass genetische Variationen im APOA5-Gen (c.-1131 T. C, S19 W und c.*31C. T) mit einem um 87 % erhöhten MI-Risiko verbunden sind. Do R et al. sequenzierten die Exons von APOA5 bei 6721 Personen mit MI und 6711 Kontrollen. Es wurden 46 einzigartige nicht-synonyme oder Spleißstellen-Einzel-Nukleotid-Varianten oder Indel-Rahmenverschiebungen mit einer Allel-Häufigkeit < 1 % identifiziert. Darüber hinaus hatten Träger dieser seltenen Mutationen im APOA5-Gen (1,4 % der Fälle gegenüber 0,6 % der Kontrollen) ein 2,2-fach erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt im Vergleich zu den Kontrollen.

Darüber hinaus wurde vermutet, dass die Auswirkungen von apoC3 und apoA5 auf das KHK-Risiko teilweise durch Veränderungen der RC-Werte im Plasma vermittelt werden. Wulff AB et al. fanden heraus, dass RC 37 % des beobachteten 41 % niedrigeren Risikos einer ischämischen Gefäßerkrankung und 54 % des beobachteten 36 % niedrigeren Risikos einer ischämischen Herzerkrankung bei Heterozygoten mit APOC3-Funktionsverlust im Vergleich zu Nicht-Trägern vermittelt. APOA5-Genvarianten (c.-1131 T. C, S19 W und c.*31C. T), die zu einem genetisch erhöhten RC führen, sind jedoch mit einem erhöhten Risiko für MI verbunden. Auf der anderen Seite sind APOA5-Genvarianten (c.-1131 T. C, S19 W und c.*31C. T) mit einer Erhöhung des RC um bis zu 56 % und einem entsprechenden Odds Ratio für MI von 1,87 assoziiert.

Potenzielle Korrelation zwischen apoC3 und apoA5

Da apoC3 und apoA5 den Fettstoffwechsel regulieren und auf entgegengesetzte Weise mit dem CAD-Risiko assoziiert sind, stellt sich die Frage, ob sie unabhängig voneinander funktionieren oder zusammenarbeiten. Einige Ergebnisse von genetischen Mäusen deuten auf eine enge Beziehung zwischen diesen beiden Proteinen hin, obwohl es keine aktuellen Beweise für eine direkte Interaktion zwischen ihnen gibt. Pennacchio et al. wiesen nach, dass APOA5-transgene Mäuse und Knockout-Mäuse einen deutlich verringerten bzw. erhöhten hepatischen apoC3-Proteingehalt aufweisen, während bei der apoC3-mRNA-Häufigkeit keine signifikanten Veränderungen festgestellt wurden. Tatsächlich waren die apoC3-Proteinmengen in der Leber bei APOA5-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern um 90 % erhöht und bei APOA5-Transgenen um 40 % verringert. In ähnlicher Weise wurde nach Adenovirus-vermittelter Überexpression von menschlichem APOA5 in Mäusen ein Rückgang des apoC3-Spiegels im Serum beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass apoC3 apoA5 auf transkriptioneller Ebene beeinflusst und umgekehrt. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch unbekannt.