Phagen-Antibiotika-Synergie wird durch eine einzigartige Kombination aus antibakteriellem Wirkmechanismus und Stöchiometrie angetrieben
Abstract
Die anhaltende Zunahme der Antibiotikaresistenz führt zu einer medizinischen Krise. Bakteriophagen (Phagen) wurden als eine mögliche therapeutische Option gepriesen, um die Wirksamkeit von Antibiotika zu erhöhen. Allerdings gibt es nur eine Handvoll Studien, die sich mit der synergistischen Beziehung zwischen Phagen und Antibiotika befasst haben. Hier berichten wir über eine umfassende Analyse der Interaktion zwischen Phagen und Antibiotika, die Synergie, Additivismus und Antagonismus für alle Antibiotikaklassen in klinisch erreichbaren Stöchiometrien bewertet. Wir haben eine optisch basierte Echtzeit-Mikrotiterplattenanzeige mit einer matrixartigen Heatmap der Behandlungspotenzen kombiniert, um die Phagen-Antibiotika-Synergie (PAS) zu messen, ein Verfahren, das wir als Synographie bezeichnen. Die Phagen-Antibiotika-Synographie wurde gegen eine pandemische arzneimittelresistente klonale Gruppe von E. coli (ExPEC) mit Antibiotikakonzentrationen durchgeführt, die die minimale Hemmstoffkonzentration (MIC) über sieben Virustiterordnungen hinweg abdecken. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Phagen unter bestimmten Bedingungen einen adjuvanten Effekt haben, indem sie die MHK für arzneimittelresistente Stämme senken. Darüber hinaus sind synergistische und antagonistische Wechselwirkungen in hohem Maße vom Mechanismus der bakteriellen Hemmung durch die mit dem Phagen gepaarte Antibiotikaklasse abhängig, und wenn Synergismus beobachtet wird, unterdrückt er die Entstehung resistenter Zellen. Wirtsbedingungen, die die Infektionsumgebung simulieren, einschließlich Serum und Urin, unterdrücken PAS auf eine vom Bakterienwachstum abhängige Weise. Und schließlich scheint die Größe des Phagenbursts ein wesentlicher Faktor für den Synergismus zu sein. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass lytische Phagen ein unwirksames Antibiotikum für zuvor resistente Bakterien wiederbeleben können, während sie gleichzeitig mit Antibiotika in einer klassenabhängigen Weise synergieren, Prozesse, die durch niedrigere bakterielle Wachstumsraten in der Wirtsumgebung gedämpft werden können.
Bedeutung Die Bakteriophagentherapie (Phagen) ist ein vielversprechender Ansatz zur Bekämpfung der Zunahme multiresistenter Bakterien. Gegenwärtig ist die bevorzugte klinische Methode die Kombination von Phagen mit einem Antibiotikum, eine Praxis, von der man annimmt, dass sie die Wirksamkeit verbessert. Es wurde jedoch über Antagonismen zwischen Phagen und Antibiotika berichtet, die Wahl des Phagen und des Antibiotikums wird oft nicht empirisch bestimmt, und die Auswirkungen der Wirtsfaktoren auf die Wirksamkeit sind unbekannt. Hier untersuchen wir die Wechselwirkungen zwischen Phagen und Antibiotika bei Antibiotika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Phagen die Arbeits-MHK für Bakterienstämme, die bereits gegen das Antibiotikum resistent sind, senken können, dass dies von der Antibiotikaklasse und der Stöchiometrie der Paarung abhängt und dass die Mikroumgebung des Wirts einen großen Einfluss darauf hat.