Die J-ALEX-Studie - ist Alectinib in der Erstlinie ein neuer Behandlungsstandard? | RegTech

Bei Patienten mit metastasiertem anaplastischem Lymphomkinase (ALK)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) werden die Therapieoptionen sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie immer komplexer. In den Vereinigten Staaten sind sowohl Crizotinib als auch Ceritinib von der Food and Drug Administration (FDA) für die Erstlinienbehandlung zugelassen. Ceritinib, Alectinib und seit kurzem auch Brigatinib haben alle die FDA-Zulassung für die Zweitlinienbehandlung nach Fortschreiten der Erkrankung unter Crizotinib erhalten (1). Mehrere andere ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) werden derzeit untersucht, wobei Lorlatinib vor kurzem die FDA-Zulassung als Zweitlinientherapie erhalten hat und Ensartinib ebenfalls eine signifikante Wirksamkeit bei mit ALK-TKI vorbehandelten Patienten gezeigt hat (2,3).

In den Phase-III-Studien PROFILE 1014 mit Crizotinib und ASCEND-4 mit Ceritinib wurden diese Wirkstoffe bei therapienaiven ALK-positiven fortgeschrittenen NSCLC-Patienten direkt mit einer Platin-Doublett-Chemotherapie verglichen. Beide Studien erreichten den primären Endpunkt eines verbesserten progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Standardchemotherapie (4,5). Crizotinib 250 mg zweimal täglich zeigte im Vergleich zu Cisplatin oder Carboplatin plus Pemetrexed einen PFS-Vorteil von 10,9 gegenüber 7 Monaten und eine objektive Ansprechrate (ORR) von 74 % gegenüber 45 % mit Chemotherapie (4). In der ASCEND-4-Studie führte Ceritinib in einer Dosierung von 750 mg täglich zu einem medianen PFS von 16,6 Monaten im Vergleich zu 8,1 Monaten bei vier Zyklen Cisplatin oder Carboplatin plus Pemetrexed, gefolgt von einer Pemetrexed-Erhaltungstherapie (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). Ceritinib hatte eine ORR von 72,5 % gegenüber 26,7 % unter Chemotherapie (5). Crizotinib erhielt daraufhin im November 2013 die Zulassung als Mittel der ersten Wahl, und Ceritinib wurde im Mai 2017 von der FDA als Upfront-Option zugelassen.

Im Gegensatz zum Studiendesign der oben genannten Studien, in denen die Chemotherapie als Vergleichsmedium verwendet wurde, war die J-ALEX-Studie die erste randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei ALK-Inhibitoren (Alectinib versus Crizotinib) in der Erstlinienbehandlung direkt verglichen wurden (6). Alectinib ist ein bekanntermaßen potenter ALK-Inhibitor der zweiten Generation mit signifikanter Penetration in das zentrale Nervensystem (ZNS) sowie Aktivität gegen mehrere bekannte Resistenzmutationen gegen Crizotinib (7). In einer einarmigen japanischen Phase-I/II-Studie mit chemotherapeutisch vorbehandelten, aber ALK-Inhibitor-naiven, ALK-positiven NSCLC-Patienten zeigte Alectinib eine ORR von 93,5 % mit einem medianen PFS, das zum Zeitpunkt der Datenanalyse noch nicht erreicht war (8). Dieses beeindruckende Ansprechen und das verlängerte PFS bildeten die Grundlage für die größere Phase-III-Studie J-ALEX, deren Studiendesign und Ergebnisse hier erörtert werden.

Die J-ALEX-Studie war eine offene, multizentrische Phase-III-Studie, die ausschließlich in Japan an 41 Studienzentren durchgeführt wurde. Zwischen November 2013 und August 2015 wurden 207 japanische Patienten mit ALK-positivem NSCLC im Stadium IIIB/IV, die zuvor 0-1 Chemotherapielinien, aber keinen ALK-TKI erhalten hatten, auf Alectinib 300 mg zweimal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich randomisiert. Die Patienten mussten mindestens 20 Jahre alt sein und eine ALK-Positivität aufweisen, die durch Immunhistochemie (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bestätigt wurde, oder eine Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), falls die erstgenannten Tests nicht schlüssig waren. Die Patienten mussten mindestens eine messbare Läsion aufweisen, und das Ansprechen wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 gemessen. Die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie zuvor einen ALK-Inhibitor erhalten hatten, wenn sie aktuelle oder frühere radiologische Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung aufwiesen, wenn sie symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen oder irgendeine Art von Erguss hatten, der eine Drainage erforderte (6).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Alectinib oder Crizotinib zu erhalten, wobei eine weitere Stratifizierung nach Leistungsstatus, Krankheitsstadium oder Behandlungslinie erfolgte. Die Patientencharakteristika waren insgesamt ausgewogen, mit der Ausnahme, dass bei 27,9 % der Patienten in der Crizotinib-Gruppe Hirnmetastasen auftraten, gegenüber 13,6 % in der Alectinib-Gruppe. Interessanterweise hatte etwa ein Drittel der Patienten in beiden Gruppen vor Studienbeginn bereits eine Chemotherapie erhalten. Der primäre Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die ORR, die Dauer des Ansprechens (DOR), die Zeit bis zum Ansprechen (TTR), die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die Sicherheit und die Zeit bis zum Auftreten von Hirnmetastasen, falls bei Studienbeginn keine vorhanden waren, oder die Zeit bis zum Fortschreiten der Hirnmetastasen, falls bei Studienbeginn vorhanden (6).

Zum Zeitpunkt der geplanten Zwischenanalyse wurde das mediane PFS im Alectinib-Arm nicht erreicht (20,3 Monate am unteren Ende des KI) und lag im Crizotinib-Arm bei 10,2 Monaten (HR 0,34, 99,7% KI 0,17-0,70). Die ORR von Alectinib in der Intention-to-treat-Population betrug 85,4 % (95 % KI 78,6-92,3) gegenüber 70,2 % (95 % KI 61,4-79) in der Crizotinib-Gruppe. In der Untergruppe der Patienten mit Hirnmetastasen zeigte sich ebenfalls ein deutlich verbessertes Ansprechen auf Alectinib (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn lag die HR für die Zeit bis zum Auftreten einer Hirnmetastase oder zum Tod bei 0,16 (95% CI 0,02-1,28), und bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn lag die HR für die Zeit bis zum Auftreten einer Hirnmetastase oder zum Tod bei 0,41 (95% CI 0,17-1,01). Die häufigsten Nebenwirkungen in der Alectinib-Gruppe waren Verstopfung (35%), Nasopharyngitis (20,4%) und Dysgeusie (18,4%). In der Crizotinib-Gruppe waren Übelkeit (74 %), Durchfall (73,1 %), Erbrechen (57,5 %), Sehstörungen (54,8 %), Dysgeusie (51,9 %), Verstopfung (44,2 %) und Transaminasenerhöhungen (31 %) signifikant erhöht. Was das OS betrifft, so sind die Daten derzeit noch unausgereift. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Alectinib als Erstlinientherapie bei ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC zur neuen Standardtherapie werden sollte (6).

Die Ergebnisse dieser Studie sind sicherlich überzeugend. Die größten Nachteile der Studie sind, dass sie (I) ausschließlich an japanischen Patienten durchgeführt wurde, (II) dass ein relativ hoher Prozentsatz der Patienten bereits eine Chemotherapie erhalten hatte und (III) dass der Prozentsatz der Patienten mit Hirnmetastasen im Crizotinib-Arm deutlich höher war als im Alectinib-Arm. Insgesamt ist die Studie jedoch gut durchgeführt worden, und die beiden letztgenannten Faktoren scheinen die Ergebnisse nicht negativ zu beeinflussen. Die wichtigste Frage, die sich nach der Präsentation der ersten Ergebnisse von J-ALEX auf dem ASCO-Kongress 2016 stellte, lautete: Sollte Alectinib Crizotinib in der Erstbehandlung ersetzen? Es waren keine Überlebensdaten berichtet worden, und Experten diskutierten entsprechend, ob diese Ergebnisse auf eine breitere Population übertragen werden können. In Japan führte der beeindruckende PFS-Vorteil in Kombination mit einem erträglicheren Nebenwirkungsprofil und einer verbesserten ZNS-Penetration zur Zulassung von Alectinib als Erstlinienbehandlung. Im Rest der Welt blieb jedoch eine gewisse Skepsis bestehen, da die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der ALEX-Studie abgewartet wurden, um zu sehen, ob die Ergebnisse von J-ALEX auf globaler Ebene bestätigt werden könnten.

Die Wartezeit auf die ALEX-Ergebnisse betrug nur ein Jahr, wobei J-ALEX auf dem ASCO 2016 und ALEX auf dem ASCO 2017 mit gleichzeitiger Veröffentlichung im Juni 2017 vorgestellt wurden. Bei der ALEX-Studie handelte es sich um eine internationale Phase-III-Studie, die an 161 Standorten in 31 Ländern durchgeführt wurde und bei der 303 therapienaive ALK-positive metastasierte NSCLC-Patienten zu Alectinib 600 mg zweimal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich randomisiert wurden, wobei auch hier das PFS der primäre Endpunkt war (9). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zum Fortschreiten des ZNS, ORR, DOR, OS, Lebensqualität und Sicherheit. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten im Crizotinib-Arm und 18,6 Monaten im Alectinib-Arm wurde das mediane PFS im Alectinib-Arm gegenüber 11,1 Monaten mit Crizotinib nicht erreicht (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). Der Effekt war in fast allen Untergruppen zu beobachten, mit Ausnahme von Rauchern und Patienten mit einem ECOG-Wert von 2, obwohl es sich dabei um eine kleine Anzahl von Patienten handelte. Die Zeit bis zum Fortschreiten der ZNS-Erkrankung war mit Alectinib ebenfalls signifikant länger, mit einer 12-Monats-Inzidenzrate der ZNS-Progression von 9,4 % (95 % CI 5,4-14,7) unter Alectinib gegenüber 41,4 % (95 % CI 33,2-49,4) in der Crizotinib-Gruppe. Von den Patienten mit messbaren ZNS-Metastasen bei Studienbeginn sprachen 81 % (95 % KI 58-95) in der Alectinib-Gruppe an, gegenüber 50 % (95 % KI 28-72) in der Crizotinib-Gruppe, wobei 38 % in der Alectinib-Gruppe ein vollständiges Ansprechen erreichten. Die ORR betrug 82,9 % (95 % KI 76-88,5) im Alectinib-Arm gegenüber 75,5 % (95 % KI 67,8-82,1) im Crizotinib-Arm, wobei 41 % der Patienten im Alectinib-Arm unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-5 aufwiesen, gegenüber 50 % im Crizotinib-Arm. Die Daten zum medianen Überleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht ausgereift, sprachen aber nicht eindeutig für eine der beiden Gruppen (9).

Das Studiendesign von ALEX unterschied sich von dem der J-ALEX-Studie insofern, als die Studienpopulation Patienten aus mehreren Ländern umfasste, die verwendete Alectinib-Dosis 600 mg zweimal täglich im Vergleich zu 300 mg zweimal täglich betrug und die Patienten behandlungsunbedarft waren, während die Patienten in der J-ALEX-Studie zunächst eine Chemotherapie erhalten haben könnten. Die Ergebnisse der beiden Studien spiegelten sich jedoch weitgehend wider und zeigten eindeutig, dass Alectinib in der Erstlinienbehandlung Crizotinib in Bezug auf PFS, ORR, ZNS-Ansprechen und Toxizität überlegen ist. In der J-ALEX-Studie scheint die zweimal tägliche Gabe von 300 mg im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von 600 mg in der ALEX-Studie vergleichbare Ansprechraten und potenziell geringere Nebenwirkungen zu haben: 26 % der Patienten in der J-ALEX-Studie hatten mindestens eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4, während in der ALEX-Studie 41 % mindestens eine Nebenwirkung vom Grad 3 aufwiesen. Was das Ansprechen auf das ZNS betrifft, so gab es in der J-ALEX-Studie nur 13,6 % der Patienten mit messbaren Hirnläsionen im Alectinib-Arm, verglichen mit 42 % in der ALEX-Studie, so dass es trotz des beachtlichen Ansprechens auf das ZNS in beiden Studien schwierig ist, Dosierungsvergleiche zu ziehen, da die Stichprobe in der J-ALEX-Studie nur wenige ZNS-Positive aufwies. Nichtsdestotrotz bestätigen diese Daten die signifikante ZNS-Penetration von Alectinib, ein weiterer zusätzlicher Vorteil von ALK-Inhibitoren der zweiten Generation gegenüber Crizotinib als Erstlinientherapie.

Angesichts des Erfolgs von J-ALEX und ALEX, die die Überlegenheit von Alectinib gegenüber Crizotinib in der Erstlinientherapie zeigen, stellt sich die folgende wichtige Frage: Ist es besser, mit einem ALK-Inhibitor der zweiten Generation wie Alectinib oder Ceritinib zu beginnen, oder ist eine sequentielle Therapie mit Crizotinib gefolgt von einem ALK-Inhibitor der zweiten Generation zum Zeitpunkt der Progression vorzuziehen? Da die OS-Daten aus den J-ALEX- und ALEX-Studien noch nicht vorliegen, kann man hypothetisch das PFS analysieren. Wenn das durchschnittliche PFS unter der Erstlinientherapie mit Crizotinib, wie in der PROFILE 1014-Studie beobachtet, bei etwa 11 Monaten liegt und das von Alectinib oder Ceritinib zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Crizotinib-Therapie bei etwa 7-8 Monaten (10,11), dann müsste ein zielgerichteter Frontline-Wirkstoff der zweiten Generation 19 Monate überschreiten, um dem sequenziellen Ansatz überlegen zu sein. Sowohl in der J-ALEX- als auch in der ALEX-Studie hatte Alectinib zum Zeitpunkt der Analyse noch keinen Medianwert für das PFS erreicht, doch mit den unteren Enden der PFS-KI von 20,3 bzw. 17,7 Monaten in J-ALEX und ALEX liegt der Trend sicherlich bei über 19 Monaten. Der jüngste zugelassene Zweitlinienwirkstoff Brigatinib hat in einer Phase-I/II-Studie bei vorbehandelten ALK-positiven NSCLC-Patienten ein medianes PFS von 13,2 Monaten gezeigt und ist damit der erste ALK-TKI, der zumindest in der Zweitlinienbehandlung ein PFS von über einem Jahr aufweist (12). Damit verschiebt sich die hypothetische Marge für das sequenzielle PFS noch weiter nach vorne, wenn Crizotinib im Vorfeld eingesetzt wird, gefolgt von einem Wirkstoff wie Brigatinib.

Die Auswahl eines Erstlinienwirkstoffs ist also vielleicht etwas komplexer, als es den Anschein hat. Insgesamt sind die Ergebnisse von J-ALEX und ALEX mit Alectinib als Erstlinientherapie jedoch überzeugend und reproduzierbar und zeigen eindeutig einen PFS-Vorteil sowie eine bessere Verträglichkeit und ZNS-Penetration von Alectinib gegenüber Crizotinib. Es wäre schwer vorstellbar, dass Alectinib nicht von der FDA als Erstlinientherapie zugelassen wird und Crizotinib als neuen Therapiestandard ablöst. Wenn die Überlebensdaten positiv ausfallen, wird Alectinib zudem zweifellos der ALK-Inhibitor der ersten Wahl bei ALK-positiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sein. Der Einsatz von Ceritinib in der Anfangsphase ist weniger klar, und seine Popularität könnte durch die erhöhte gastrointestinale Toxizität bei der Standarddosierung eingeschränkt sein, obwohl dies durch eine niedrigere Dosierung und die Einnahme des Medikaments mit dem Essen gemildert werden kann.

Ohne solide Überlebensdaten, die einen ALK-Inhibitor gegenüber einem anderen unterstützen, kann man mit Fug und Recht sagen, dass jeder Patient im Hinblick auf die Therapie individuell behandelt werden sollte, wobei mehrere Faktoren zu berücksichtigen sind. Der Zugang zu verschiedenen ALK-Inhibitoren, die Nebenwirkungen einzelner Medikamente, zugrundeliegende Komorbiditäten, die Präferenz des Patienten, die Kosten, das Vorhandensein von ZNS-Metastasen und die voraussichtliche Wirkung einer sequentiellen Therapie sind allesamt wichtige Überlegungen. Die Behandlung von ALK-positivem NSCLC wird auch immer mehr von ALK-Resistenzmutationen bestimmt, wobei diese Mutationen nach der Behandlung mit ALK-Inhibitoren der zweiten Generation häufiger auftreten und die G1202R-Mutation eine Resistenz gegen alle Medikamente der zweiten Generation bewirkt (13). Vielleicht kommt es weniger darauf an, mit welchem ALK-Inhibitor ein Patient beginnt, sondern vielmehr darauf, wie er in Abhängigkeit von seiner sich entwickelnden Tumorbiologie sequentiell behandelt wird, d. h. mit einem spezifischen ALK-Inhibitor, der sich als empfindlich gegenüber einer bestimmten Mutation erweist. Auch andere Resistenzmechanismen spielen eine Rolle und werden bei der nachfolgenden Therapie berücksichtigt. Dieses Maß an personalisierter Betreuung könnte letztlich der Weg sein, um das Leben dieser Untergruppe von NSCLC-Patienten am längsten zu verlängern.

Zusammenfassend ist es unglaublich, wenn man bedenkt, dass vor August 2011 die Chemotherapie die einzige Option für ALK-positive NSCLC-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung war. Heute gibt es insgesamt vier von der FDA zugelassene ALK-Therapien, und weitere sind in der Entwicklung. In der Erstlinienbehandlung sind Crizotinib und Ceritinib nach wie vor die von der FDA zugelassenen Optionen, obwohl sich diese Therapielandschaft angesichts der bereits erwähnten Ergebnisse der J-ALEX- und ALEX-Studien in Kürze ändern wird. Darüber hinaus werden derzeit sowohl Brigatinib als auch Enzartinib im Vergleich zu Crizotinib als Frontline-Wirkstoffe geprüft, und diese Ergebnisse könnten den Algorithmus für die Erstbehandlung weiter verändern (14,15). Die Zukunft der Behandlung von ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ist zweifellos vielversprechend, denn es gibt mehrere therapeutische Optionen sowohl für die Erstbehandlung als auch für die Behandlung nach der Progression.