Was verursacht die Muskelatonie in der REM-Phase? | RegTech

Das wichtige und vielversprechende Paper von BROOKS und PEEVER1 beschreibt Experimente an instrumentierten, frei schwingenden erwachsenen Ratten, die sich mit der Frage beschäftigen, ob die hemmende synaptische Übertragung für die Muskelatonie im REM-Schlaf verantwortlich ist. Die Bedeutung verstärkter hemmender (glyzinerger und vielleicht in geringerem Maße GABAerger) synaptischer Eingänge zu Motoneuronen (MN) als Schlüsselfaktor, der die Atonie in der REM-Phase verursacht, ist ein grundlegendes Prinzip der Schlafphysiologie.2 Brooks und Peever1 wendeten eine lokale Medikamentenapplikation über Mikrodialyse in den trigeminalen motorischen Pool an, um zu zeigen, dass Glyzin- und GABAA-Rezeptor-vermittelte Hemmung nicht die Hauptursache der REM-Atonie ist. Diese Studie baut auf der früheren Arbeit der Gruppe von Richard Horner3,4 auf, die den gleichen experimentellen Ansatz für den hypoglossalen motorischen Pool verwendete, und weitet ihn auf nicht-respiratorische MNs aus. In dieser Arbeit kamen Morrison et al.3 zu dem Schluss, dass die Glycin- und GABAA-Rezeptor-vermittelte Hemmung nur „einen kleinen Beitrag zur deutlichen Unterdrückung der Genioglossus-Aktivität … in Zeiten des natürlichen REM-Schlafs leistet.“

Ein wichtiges neues Ergebnis der Studie von Brooks und Peever1 sind die präsentierten Daten, bei denen Strychnin (zur Blockierung von Glycinrezeptoren), Bicucullin (zur Blockierung von GABAA-Rezeptoren) und AMPA (zur Erregung glutamaterger AMPA-Rezeptoren) während verschiedener Verhaltenszustände gemeinsam auf den trigeminalen Motorpool angewendet wurden. Man hätte annehmen können, dass dieser „Cocktail“ ein extrem potenter Erregungscocktail gewesen wäre und zu einer ausgeprägten Aktivierung der trigeminalen (Masseter-) MNs sogar während der Atonie der REM-Phase geführt hätte. Entgegen den Erwartungen fanden Brooks und Peever1 heraus, dass die Atonie der REM-Phase anhielt, während die Masseter-MNs AMPA ausgesetzt waren und die hemmende synaptische Übertragung blockiert war. Insbesondere fanden sie bei der Anwendung dieses erregenden „Cocktails“ eine starke Erregung sowohl im Wachzustand (durchschnittlich mehr als 1500 % Anstieg der EMG-Aktivität des Kaumuskels) als auch in der REM-Phase (durchschnittlich mehr als 950 % Anstieg der EMG-Aktivität des Kaumuskels), aber die Daten zeigten, dass während der tonischen REM-Phase kein signifikanter EMG-Anstieg beobachtet wurde.

Was sind die möglichen Gründe für dieses verblüffende Ergebnis? Die Auswirkungen im Wachzustand und in der REM-Phase sind eindeutig die erwarteten, aber warum nahm die EMG-Aktivität des Kaumuskels in Gegenwart des erregenden „Cocktails“ während der Atonie der REM-Phase nicht zu? Was könnte uns dieses Ergebnis über den/die Mechanismus(e) für die Erzeugung der REM-Atonie sagen? Offensichtlich ist in der REM-Phase etwas mit den MNs des Kaumuskels passiert, das verhindert hat, dass sie durch diesen „Cocktail“ von Wirkstoffen aktiviert wurden. Dazu gibt es mehrere Möglichkeiten.

Erstens könnten die MNs in der REM-Phase durch nicht-glycin- und nicht-GABAA-Rezeptor-vermittelte Wege aktiv gehemmt werden. Diese Hemmung muss so tiefgreifend sein, dass sie die Auswirkungen der direkten AMPA-Aktivierung der MNs blockiert. Es ist möglich, dass eine solch tiefgreifende Hemmung die motoneuronale Eingangsleitfähigkeit so weit erhöht, dass es zu einer signifikanten Shunt-Hemmung kommt. Die Aktivierung der AMPA-Rezeptoren und der daraus resultierende AMPA-induzierte Einwärtsstrom reichen also nicht aus, um das Membranpotenzial der MNs über die Spike-Schwelle zu depolarisieren. Daher ist die AMPA-Rezeptor-vermittelte MN-Erregung in der REM-Phase nicht mehr so effektiv wie im Wachzustand und im NREM-Zustand. Frühere Arbeiten von Soja et al.5 und anderen haben gezeigt, dass es in der REM-Phase zu einem Anstieg der MN-Eingangsleitfähigkeit im Lendenbereich kommt. Es wäre von Interesse gewesen zu erfahren, wie sich die Eingangsleitfähigkeit der Masseter-MNs in den verschiedenen Verhaltenszuständen (Wachzustand versus NREM versus REM) mit und ohne Dialyse des „Wirkstoffcocktails“ verändert. Diese Art der Messung (intrazelluläre Aufzeichnungen) ist zwar bei frei lebenden Tieren schwierig, wurde aber in anderen Studien durchgeführt, u.a. an spinalen MNs während der REM-Phase.2,5

Zweitens deuten die Ergebnisse von Brooks und Peever1 auf eine wichtige Rolle eines anderen zustandsabhängigen Neurotransmittersystems hin, das sich deutlich verändert, wenn man den Wachzustand von NREM mit REM vergleicht. Zu den wichtigen zustandsabhängigen Eingängen zu Motoneuronen gehören Eingänge, die von serotonergen, adrenergen und cholinergen Systemen stammen. In Bezug auf das letztgenannte System hat unser Labor6 gezeigt, dass die Aktivierung von präsynaptischen Muscarinrezeptoren (wahrscheinlich M2-Rezeptoren) die exzitatorische synaptische Übertragung auf die HMs deutlich verringert. Auf der Grundlage dieses Mechanismus und der Beobachtung, dass cholinerge Neuronen, die auf motorische Kerne projizieren, im Wachzustand und im REM-Schlaf am aktivsten sind, ist es möglich, dass ein wichtiger Mechanismus, der zur REM-Atonie beiträgt, eine Erleichterung ist, die präsynaptisch durch die Aktivierung von Muscarinrezeptoren an glutamatergen Erregungseingängen entsteht. Andererseits sollte die AMPA-Applikation von Brooks und Peever1 die AMPA-Rezeptoren auf den MNs des Kaumuskels direkt aktiviert haben, was zu einer Depolarisierung und verstärkten Aktivität der MNs in der REM-Phase geführt haben sollte. Alternativ, aber nicht ausschließlich, könnte es eine Form der postsynaptischen cholinergen Hemmung geben, die durch die lokale Freisetzung von Acetylcholin in der REM-Phase verursacht wird.

Pharmakologische Experimente wie die von Brooks und Peever1 beschriebenen werfen immer Fragen bezüglich der Spezifität der verwendeten Wirkstoffe auf. So ist beispielsweise bekannt, dass Bicucullin nicht nur die GABAA-Rezeptoren antagonisiert, sondern auch direkt die Hyperpolarisation nach einem Aktionspotenzial reduziert. Dies wurde bei vielen Zelltypen, einschließlich MNs7 und Hippocampus-Neuronen, beobachtet.8 Darüber hinaus haben wir zuvor bei hypoglossalen MNs, die in Hirnstammschnitten untersucht wurden, gezeigt, dass Strychnin bei einer Konzentration von 10 μM nicht nur die Glycinrezeptor-vermittelten Antworten, sondern fast alle GABAA-Rezeptor-vermittelten Antworten blockieren kann.9 Bei 10 μM blockiert Bicucullin etwa ein Viertel der Glycinrezeptor-vermittelten Antworten. Brooks und Peever1 wendeten sowohl Strychnin als auch Bicuculin in einer Konzentration von 100 μM an.

Während wir in der Wissenschaft oft nach einem einzigen „heiligen Gral“ oder Mechanismus suchen, der eine wichtige Beobachtung erklärt. Ich denke, es wird sich herausstellen, dass eine Vielzahl von Mechanismen zur Muskelatonie in der REM-Phase beitragen. Wir könnten sogar feststellen, dass eine verstärkte hemmende synaptische Übertragung, wie sie von Chase und seinen Kollegen2 vorgeschlagen wurde und die eine Aktivierung von Glycin- und vielleicht GABAA-Rezeptoren beinhaltet, eine gewisse Rolle spielt, wobei die relative Bedeutung dieses Mechanismus von der untersuchten Spezies (Nagetier versus Katze versus Mensch) und den Versuchsbedingungen abhängen könnte. Eine Erleichterung durch eine Verringerung der exzitatorischen glutamatergen Eingänge, die auf die Aktivierung präsynaptischer Muscarinrezeptoren an glutamatergen synaptischen Terminals zurückzuführen ist,6 könnte ebenfalls von Bedeutung sein. Eine Erleichterung aufgrund einer Verringerung der zustandsabhängigen Antriebe, wie der serotonergen und noradrenergen Antriebe während der REM-Phase, kann ebenfalls zur Atonie beitragen. Was wir brauchen, ist eine offene Sichtweise auf eine Reihe von gleichzeitigen Möglichkeiten, die Atonie verursachen können, und nicht ein einziger „heiliger Gral“

.