Blockrandomisierung mit zufällig gewählten Blockgrößen | RegTech

Diskussion

Ein wesentlicher Vorteil der Blockrandomisierung besteht darin, dass die Behandlungsgruppen gleich groß sind und tendenziell gleichmäßig nach wichtigen ergebnisbezogenen Merkmalen verteilt sind. Typischerweise führen kleinere Blockgrößen zu ausgewogeneren Gruppen nach Zeit als größere Blöcke. Eine kleine Blockgröße erhöht jedoch das Risiko, dass der Zuteilungsprozess vorhersehbar ist, insbesondere wenn die Zuteilung offen ist oder die Möglichkeit besteht, die Behandlungszuweisung zu demaskieren. Beispielsweise verändern bestimmte Immunsuppressiva bei Lichteinwirkung ihre Farbe. Dadurch kann versehentlich die Identität des Wirkstoffs in einer klinischen Prüfung aufgedeckt werden, wenn der Vergleichspräparat nicht lichtempfindlich ist. Eine Demaskierung kann auch beabsichtigt sein, wenn ein Arzt das Blut eines Patienten chemisch analysiert, um die Identität des randomisierten Medikaments festzustellen.

Die Verwendung einer großen Blockgröße schützt davor, dass der Prüfer die Behandlungsabfolge vorhersagen kann. Wenn jedoch eine Behandlung zu Beginn eines Blocks häufiger vorkommt, kann es zu einer Ungleichheit in der Mitte des Blocks kommen, wenn es eine Zwischenanalyse gibt oder die Studie in der Mitte des Blocks abgebrochen wird. Alternativ kann dieses Problem durch eine kleine Blockgröße und eine zufällige Abfolge der Blockgrößen entschärft werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, größere Zufallsblöcke zu verwenden, aber die Wahrscheinlichkeit von anfänglichen Behandlungsläufen innerhalb eines Blocks auszugleichen, indem die Teilnehmer mit Hilfe einer voreingenommenen Münze zugewiesen werden. In einer einfachen Studie, die aus einer einzigen Behandlungs- und einer einzigen Referenzgruppe besteht, ordnet diese Methode die Teilnehmer innerhalb eines Blocks mit Wahrscheinlichkeit dem Behandlungsarm zu, abhängig von der Zuweisungsbilanz der Teilnehmer, die bisher dem Behandlungsarm randomisiert wurden. Befindet sich beispielsweise ein Teilnehmer, der randomisiert werden soll, in einer Kategorie mit K mehr Behandlungen (t) als bereits zugewiesene Referenzpersonen (r), dann erfolgt die Zuweisung zur Behandlungs- und Referenzgruppe mit der Wahrscheinlichkeit t = q, (r = p), t = ½ (r = ½) und t = p, (r = q), abhängig davon, ob K größer, gleich oder kleiner als Null ist (wobei p ≥ q, p + q = 1). Obwohl die letztgenannte Strategie den Randomisierungsprozess verzerren kann, indem sie die Wahrscheinlichkeit langer Durchläufe verringert, kann die daraus resultierende Verzerrung akzeptabel sein, wenn sie Ungleichheit in der Mitte des Blocks verhindert und die Vorhersagbarkeit der Behandlungszuweisung kontrolliert. Unter bestimmten Minimax-Bedingungen hat sich gezeigt, dass der Random-Coin-Ansatz der vollständigen Randomisierung überlegen ist, wenn es darum geht, zufällige Verzerrungen zu minimieren (z. B. eine Art von Verzerrung, die auftritt, wenn das Randomisierungsschema keine Ausgewogenheit bei ergebnisbezogenen Kovariaten erreicht). Ein entscheidender Vorteil des in dieser Arbeit vorgestellten Open-Source-Algorithmus und vergleichbarer Algorithmen, die in Programmiersprachen wie R verfügbar sind, besteht darin, dass der zugrunde liegende Code modifiziert werden kann, um die Random Coin-Technik und andere Ausgleichsstrategien, die noch nicht in Standard-Statistikpaketen implementiert sind, zu berücksichtigen.

Die Anzahl der Teilnehmer, die jeder Behandlungsgruppe zugewiesen werden, ist gleich, wenn alle Blöcke die gleiche Größe haben und die Gesamtstichprobengröße der Studie ein Vielfaches der Blockgröße ist. Außerdem ist bei ungleichen Blockgrößen ein Gleichgewicht gewährleistet, wenn alle Behandlungszuweisungen innerhalb des letzten Blocks erfolgen. Wenn jedoch in einer Studie mit mehreren Standorten zufällige Blockgrößen verwendet werden, kann die Stichprobengröße je nach Standort variieren, ist aber im Durchschnitt ähnlich.

Der Vorteil der Verwendung zufälliger Blockgrößen zur Verringerung von Selektionsverzerrungen ist nur dann gegeben, wenn die Zuweisungen mit Sicherheit bestimmt werden können. Das heißt, wenn die Zuordnung nicht mit Sicherheit bekannt ist, sondern nur wahrscheinlicher ist, bringt die Verwendung zufälliger Blockgrößen keinen Vorteil. Der beste Schutz gegen Selektionsverzerrungen besteht darin, sowohl die Reihenfolge der Blöcke als auch ihre jeweilige Größe zu verblenden. Darüber hinaus ist die Verwendung zufälliger Blockgrößen in einer unmaskierten Studie nicht erforderlich, wenn die Teilnehmer als Block und nicht individuell nach ihrem Eintritt in die Studie randomisiert wurden, da dies einen Selektionsbias vollständig ausschließt.

Die Notwendigkeit, Blockbildung bei der statistischen Analyse der Daten zu berücksichtigen, auch wenn die Blockgrößen zufällig gewählt werden, hängt davon ab, ob eine Intrablockkorrelation besteht. Eine Intrablockkorrelation ungleich Null kann beispielsweise auftreten, wenn sich die Merkmale und Antworten eines Teilnehmers in Abhängigkeit von seinem Eintrittszeitpunkt in die Studie ändern. Wenn der Prozess homogen ist, ist die Intrablockkorrelation gleich Null und die Blockbildung kann in der Analyse ignoriert werden. Allerdings müssen die Varianzschätzungen entsprechend angepasst werden, wenn eine Intrablockkorrelation vorliegt. Auch das Vorhandensein fehlender Daten innerhalb von Blöcken kann die Gültigkeit der statistischen Analyse potenziell erschweren. Beispielsweise können spezielle Analysetechniken erforderlich sein, wenn die fehlenden Daten mit Behandlungseffekten zusammenhängen oder auf andere nicht zufällige Weise auftreten. Datensätze mit fehlenden Zufallsbeobachtungen können jedoch analysiert werden, indem die betroffenen Blöcke einfach ausgeschlossen werden. Wenn möglich, sollten Maßnahmen ergriffen werden, um fehlende Werte zu minimieren, da ihr Vorhandensein die Aussagekraft statistischer Verfahren verringert.

Signifikante Ungleichgewichte in der Behandlung und zufällige Verzerrungen treten in der Regel in großen verblindeten Studien nicht auf, insbesondere wenn die Randomisierung zu Beginn der Studie durchgeführt werden kann. Wenn jedoch die Behandlungszuweisung offen ist und die Stichprobengröße klein ist, kann ein Blockrandomisierungsverfahren mit zufällig gewählten Blockgrößen dazu beitragen, die Ausgewogenheit der Behandlungszuweisung aufrechtzuerhalten und das Potenzial für Selektionsverzerrungen zu verringern.