Prävention und Management von transfusionsinduzierter Alloimmunisierung: aktuelle Perspektiven

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Rote Blutkörperchen

Alloimmunisierung durch Kontakt mit nicht-autogenen Antigenen betrifft nur eine Minderheit von Patienten,1 und wenn sie auftritt, hängt sie von verschiedenen Faktoren ab.2,3 So sind Antigensysteme auf Erythrozyten (RBC) sehr wichtige Systeme: Neben dem Kohlenhydratsystem AB0 und seinen natürlich vorkommenden Immunglobulin-M-Antikörpern (AB0-Isoagglutinine) existieren mehrere hundert RBC-Antigene, meist Proteinantigene.4 Das immunogenste RBC-Proteinantigen ist Rhesus-D, das bei bis zu 70 % der Rhesus-D-negativen Personen zu einer Immunantwort führt. Im Falle einer Schwangerschaft kann es beim Fötus zu einer Hämolyse und damit im schlimmsten Fall zum Tod des Fötus führen.4 Nach der Geburt können mütterliche Antikörper auch eine hämolytische Erkrankung des Neugeborenen (HDN) verursachen. Diese tritt auf, wenn eine Rhesus-D-negative Frau einen Rhesus-D-positiven Fötus austrägt und bereits vorhandene Antikörper aufweist, die sich während einer früheren Schwangerschaft oder nach einer Transfusion von Rhesus-D-positiven Erythrozyten entwickelt haben. Die Symptome reichen von leicht (z. B. Anämie) bis schwer (z. B. Hydrops fetalis und Totgeburt). Im Jahr 1969 wurde im Vereinigten Königreich die Verabreichung von Anti-D-Immunglobulin nach der Geburt eingeführt, um dieser Komplikation vorzubeugen.5 Derzeit besteht die Prävention von HDN in zwei intramuskulären Verabreichungen von Anti-Rhesus-D-Immunglobulin in der 28. Woche. Bringt eine Frau ein Rhesus-positives Neugeborenes zur Welt, ist eine weitere Anti-D-Gabe erforderlich.5 Die verschiedenen Länder empfehlen unterschiedliche Anti-D-Dosierungen, die von 500 bis 1.500 IE pro Anwendung reichen. Nach Einführung der Immunprophylaxe sank das Sensibilisierungsrisiko von 10% auf 0,1%-2%.6

Auch andere Rhesus-Antigene sowie Kidd-, Duffy-, MNS- und Kell-Antigene können klinisch wichtig sein, obwohl ihre Immunogenität viel geringer ist als die von Rhesus-D (von 0.03%-10%).7,8 Mit der einzigen Ausnahme von Anti-N können alle Alloantikörper gegen diese Antigene eine Hämolyse verursachen, wenn der Patient ein zweites Mal mit dem Fremdantigen in Kontakt kommt. In den meisten Transfusionsabteilungen können alle diese wichtigen Antikörper durch ein Screening des Empfängerblutes vor der Transfusion mit einem Erythrozyten-Panel mit mindestens drei Zellen nachgewiesen werden. Um einen bestimmten Antikörper zu bestimmen, werden Panels mit mehr Zellen verwendet. In der Regel wird bei allen Patienten ein Kompatibilitätstest durchgeführt, bei dem das Blut des Empfängers mit einem Screening-Zell-Panel (Antikörperscreening) und mit den Erythrozyten der zu transfundierenden Blutkomponenten (Kreuzprobe) verglichen wird. Wurde ein Antikörper bestimmt, sollte das entsprechende Antigen bei der Auswahl geeigneter Erythrozytenkomponenten für die Transfusion berücksichtigt werden. Die frühzeitige Erkennung neu gebildeter Antikörper hängt von der Notwendigkeit einer frühzeitigen Nachuntersuchung bei Patienten ab, die wiederholt Erythrozytentransfusionen benötigen. Andernfalls können einige Alloantikörper unter die Nachweisgrenze fallen, wenn die Untersuchung nach einem längeren Zeitraum erfolgt.

Alves et al. fanden heraus, dass das Risiko einer Alloimmunisierung nicht vom Geschlecht der Patienten abhängt, während Santos et al. auf eine höhere Alloimmunisierungsrate bei Frauen hinwiesen.9,10 Durch Literaturrecherche fanden Verduin et al. heraus, dass nur Frauen mit Sichelzellkrankheit mehr Erythrozyten-Antikörper entwickeln als Männer, während bei Thalassämie beide Geschlechter das gleiche Risiko haben.11 Auf der Grundlage dieser Daten sahen die Autoren keinen Grund für eine geschlechtsspezifische Diskrepanz in der Transfusionspolitik.11 Alves et al. fanden keinen Zusammenhang zwischen dem Risiko einer Alloimmunisierung, dem Alter und der Blutgruppe des AB0-Systems;10 die Entwicklung eines Alloantikörpers ist jedoch wahrscheinlicher, wenn ein Patient bereits einen Antikörper hat.1 Darüber hinaus besteht ein höheres Risiko einer Alloimmunisierung, wenn mehr Transfusionen durchgeführt werden.10 Dies ist ein großes Problem für die Therapie von Patienten, die auf regelmäßig wiederkehrende Transfusionen von Erythrozyten angewiesen sind, wie z. B. Patienten mit Sichelzellkrankheit. In dieser Gruppe liegt die durchschnittliche Alloimmunisierungsrate bei etwa 25 %.4

Es ist bekannt, dass bei dieser Patientengruppe häufig eine Alloimmunisierung gegen die Antigene D, C, c, E, e und Kell auftritt.12 Eine Möglichkeit, das Risiko einer Alloimmunisierung nach einer Erythrozytentransfusion zu verringern, besteht darin, auch diese Antigene abzustimmen. Chou et al. fanden jedoch kürzlich heraus, dass abgestimmte Transfusionen für D, C, E und K die Rhesus-Aloimmunisierung nicht verringerten, wenn hauptsächlich Blut von schwarzen Spendern verwendet wurde.12 Patienten, die bereits Erythrozyten-Aloantikörper gebildet haben, haben ein höheres Risiko, hämolytische Transfusionsreaktionen zu entwickeln, da es manchmal bemerkenswert schwierig ist, einen zweiten, dritten oder vierten Alloantikörper zu identifizieren. Zukünftige Strategien zur Verhinderung einer Alloimmunisierung bei dieser Patientengruppe könnten eine Zytokinblockade oder die Anwendung von immunzelldepletierenden Mitteln umfassen.13 Generell sollten verschiedene Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Alloimmunisierung getroffen werden: Die Blutgruppe eines Patienten sollte so genau wie möglich bestimmt werden, insbesondere bei Empfängern mit bereits vorhandenen Alloantikörpern. Vor jeder Transfusion sollte ein Screening-Test auf Alloantikörper durchgeführt werden. Die Empfänger dürfen keine Erythrozyten erhalten, die ein Antigen enthalten, gegen das der Patient bereits Alloantikörper gebildet hat, selbst wenn es sich nur um einen schwachen Alloantikörper handelt. Darüber hinaus ist es äußerst wichtig, die Transfusionsanamnese eines Patienten zu prüfen, insbesondere bei polytransfundierten Patienten.

Humane Thrombozytenantigene

Auf der Oberfläche von Thrombozyten (PLTs) existieren verschiedene Antigensysteme. Für die klinische Medizin sind polymorphe Strukturen auf der Membran der PLTs, sogenannte humane PLT-Antigene (HPAs), von Bedeutung.14 Bisher sind 33 verschiedene PLT-Antigene bekannt,15 von denen zwölf in den biallelischen Systemen HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 und HPA-15 zusammengefasst sind.16 HPAs stellen Polymorphismen mit nur einer Aminosäure dar, sind immunogen und können daher in der Schwangerschaft und nach Transfusionen eine Immunreaktion hervorrufen.4

In der Schwangerschaft basiert die Immunreaktion auf der Disparität zwischen mütterlichen und fetalen HPA. Mütterliche Alloantikörper können die Plazenta passieren und eine neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) verursachen. Diese Antikörper greifen die fetalen PLTs an und sind für deren kürzere Überlebenszeit und eine damit verbundene Blutungsneigung ante- und postnatal verantwortlich.17 Die Hauptursache für NAIT und Posttransfusionspurpura ist bei Weißen eine Inkompatibilität im HPA-1-System, während bei asiatischen Bevölkerungsgruppen die Inkompatibilität hauptsächlich im HPA-4-System zu finden ist.15,18 Es hat sich gezeigt, dass bei 10,6 % der HPA-1a-negativen Mütter, die einen HPA-1a-positiven Fötus austragen, ein Antikörper nachweisbar ist.17 Mögliche vorgeburtliche Behandlungen sind die Injektion von intravenösem Immunglobulin zur Hemmung von Anti-HPA-Immunglobulin G, zusammen mit oder ohne Steroide und intrauterine PLT-Transfusionen.19 PLT-Spenderkonzentrate müssen gewaschen und damit plasmareduziert werden, um eine Volumenüberlastung des Fötus zu vermeiden.19 Darüber hinaus empfahlen Kjeldsen-Kragh et al. ein Screening-Programm, um immunisierte HPA-1a-negative Schwangere zu identifizieren und bei diesen Frauen eine Entbindung per Kaiserschnitt 2-4 Wochen vor der Geburt zu fördern.17

Nach einer Transfusion oder Transplantation können HPA-Aloantikörper eine Posttransfusionspurpura, eine PLT-Transfusionsrefraktärität, eine passive alloimmune Thrombozytopenie oder eine transplantationsassoziierte alloimmune Thrombozytopenie verursachen.14,20 In diesen Fällen werden die Patienten immunisiert, wenn sie mit Spenderzellen in Kontakt kommen, die ein bestimmtes HPA tragen, das in den PLT des Empfängers nicht vorhanden ist. Es ist bekannt, dass 8 % der Empfänger von PLT-Transfusionen nach der Transfusion nachweisbare Antikörper gegen PLT-Antigene entwickeln.4 Wenn diese Antikörper zu einer PLT-Refraktärität führen und diese Refraktärität schwerwiegend ist, sind zukünftige PLT-Transfusionen für Patienten mit Thrombozytopenie möglicherweise nicht hilfreich.4 Um diese Komplikationen zu vermeiden, muss der Kontakt mit fremden Antigenen vermieden werden.4 Theoretisch sollte bei PLT-Transfusionen ein Antigenabgleich zwischen Spender und Empfänger durchgeführt werden. Bislang gibt es jedoch keine speziellen Screening-Programme. Nur bereits immunisierte Patienten werden mit abgestimmten PLTs von ausgewählten Spendern transfundiert, da bekannt ist, dass die Häufigkeit von HPA in verschiedenen Populationen und ethnischen Gruppen variiert, da viele Studien über die Häufigkeit von HPA durchgeführt wurden.14,21 Das Wissen über die Häufigkeit von HPA-Genen in verschiedenen Populationen könnte hilfreich sein, um eine Alloimmunisierung und die damit verbundenen Risiken zu vermeiden. Vielleicht sollte überlegt werden, ob PLT-Transfusionen nur in derselben ethnischen Gruppe durchgeführt werden sollten und ob ein Screening-Programm für Frauen im Rahmen der Schwangerenvorsorge entwickelt werden sollte, das die ethnische Gruppe berücksichtigt. In Zukunft werden neue serologische Techniken und molekulare Typisierungsstrategien hoffentlich bisher unbekannte HPAs aufdecken und somit bessere Behandlungs- und Erkennungsmöglichkeiten für alloimmunisierte Patienten bieten.15

Humane Leukozytenantigene

Antigene des humanen Leukozytenantigensystems (HLA) werden sowohl auf weißen Blutkörperchen (WBCs) als auch auf PLTs exprimiert. Eine Alloimmunisierung in diesem System kann zu einer PLT-Refraktärität, zu einer geringeren Überlebensrate und zu einer beeinträchtigten In-vivo-Funktion der transfundierten PLTs führen.22 Die Mehrzahl der HLA-Antikörper ist zu 80-90% gegen Antigene der HLA-Klasse 1 gerichtet.22 Die Antigene der HLA-Klasse 1 werden als A- und B-Antigene bezeichnet.22

Weitere Ursachen für die PLT-Refraktärität sind eine Alloimmunisierung gegen HPA, eine Alloimmunisierung gegen HLA und HPA zusammen sowie Autoimmunerkrankungen.22 80 % der Hauptursachen sind jedoch nicht-immune Faktoren wie disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Blutungen, Sepsis oder Fieber.22 Eine Immunreaktion gegen HLA wird durch den Kontakt mit fremden Antigenen ausgelöst, z. B. durch fetomaternale Bluttransfusion während der Schwangerschaft, durch Transplantation oder durch Transfusion von Blutkomponenten, die Erythrozyten enthalten.22 Warum es zu einer HLA-Alloimmunisierung kommt, ist nicht vollständig geklärt. Das Scheitern oder der Erfolg dieser Prozesse hängt von dem transfundierten Produkt und dem Immunstatus des Empfängers ab.22

Chirurgische Patienten können nach Erythrozytentransfusionen HLA-Antikörper entwickeln.22,23 In diesen Studien erhielten die Patienten Erythrozyten, deren Erythrozytenzahl durch Filtration oder Buffy-Coat-Depletion reduziert wurde. Beide Methoden sind Vorsichtsmaßnahmen, um eine Alloimmunisierung gegen HLA zu verhindern.23 Die Filtration ist jedoch wesentlich effizienter bei der Reduzierung der Erythrozyten als die Buffy-Coat-Depletion.23 Bei der Erythrozytentransfusion ist die Dauer der Lagerung der Erythrozytenkomponente vor der Transfusion wichtig. Während frisch gespendete Erythrozyten eine HLA-Aloimmunisierung zu induzieren scheinen, scheinen mindestens 15 Tage gelagerte Erythrozyten eine Immuntoleranz gegen fremde HLA-Antigene zu induzieren.23,24 Mincheff fand heraus, dass eine 15-tägige Lagerung zu einem vollständigen Abbau der Granulozyten führt.24 Eine 5-7-tägige Lagerung in proteinfreien Medien führt zu einer funktionellen Beeinträchtigung der T-Zellen des Spenders.24

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die HLA-Aloimmunisierung zu reduzieren. Das wichtigste Verfahren ist die Reduzierung oder Inaktivierung von WBKs, die zelluläre Blutkomponenten kontaminieren. Dies kann durch Filtration oder Ultraviolett-B-Bestrahlung erreicht werden.25 Die Studie Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets (Versuch zur Verringerung der Alloimmunisierung gegen Thrombozyten) zeigte den Nutzen der Leukozytenreduktion, woraufhin im Jahr 2008 19 Länder die Leukozytenreduktion von zellulären Blutkomponenten einführten.22,25 Van de Watering et al. stellten jedoch fest, dass zwei Drittel der Patienten, die vor der Transfusion Immunglobulin-G-Antikörper gegen HLA-Klasse 1 in ihrem Blut hatten, zusätzliche Antikörper entwickelten. Bei Patienten mit Immunglobulin M oder anderen Antikörpern, die nicht gegen die HLA-Klasse 1 gerichtet sind, trat dieses Problem nicht auf.23 Außerdem konnten die Autoren die weit verbreitete Meinung nicht stützen, dass eine Alloimmunisierung durch eine Reduzierung der Leukozyten verhindert werden kann.23

Eine weitere Methode, um die Wahrscheinlichkeit einer HLA-Alloimmunisierung weiter zu minimieren, ist die Verwendung von PLT, die von Einzelspendern stammen, anstelle von gepoolten PLT-Konzentraten.22 Dieses Verfahren wird jedoch nicht allgemein empfohlen.22

Wenn sich eine PLT-Refraktärität entwickelt hat, befinden sich Patienten mit Knochenmarkversagen und einer PLT-Zahl von 10.000/μL in einer lebensbedrohlichen Situation.26 In dieser Situation kann das Immunsystem des Patienten durch die Verabreichung von hochdosierten Immunglobulinen moduliert werden, um die PLT-Sequestration durch das retikuloendotheliale System zu verlangsamen.26 Auf der Produktseite besteht die Möglichkeit, HLA-gleiche Produkte zu verwenden.22 Dies kann durch die Suche nach Spendern geschehen, die die gleichen HLA-A- und HLA-B-Antigene tragen wie die PLT-Empfänger. Eine alternative Strategie besteht darin, die HLA-Antikörper des PLT-Empfängers anzugeben und nach Spendern zu suchen, die kein entsprechendes HLA-Antigen tragen. Mit der letztgenannten Strategie können wesentlich besser geeignete Spender identifiziert werden als mit der erstgenannten.27,28 Alles in allem erfordert das HLA-Matching einen großen typisierten Spenderpool und manchmal eine Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Blutspendediensten.22

Humane neutrophile Antigene

Das nächste System, das in der Transfusionsmedizin von Bedeutung ist, ist das System der humanen neutrophilen Antigene (HNA). Dabei handelt es sich um polymorphe Strukturen, die sich in der Membran von Neutrophilen befinden.29 Bisher wurden fünf HNA-Systeme (HNA-1-HNA-5) charakterisiert.30,31 Im HNA-1-System sind drei Antigene (HNA-1a, HNA-1b und HNA-1c) beschrieben worden. Sie befinden sich auf dem Fc-γ-Rezeptor-IIIb-Glykoprotein.32 HNA-2-HNA-5 sind biallelische Systeme. Es ist bekannt, dass HNA-Antikörper Transfusionsreaktionen und Autoimmunneutropenie auslösen können.33 Autoimmunneutropenie ist eine Folge von Autoantikörpern im Blut der Patienten, die sich gegen ihre eigenen neutrophilen Granulozyten richten, was vor allem im Säuglingsalter auftritt.33

Transfusionsreaktionen werden durch HNA-spezifische Alloantikörper verursacht. Eine der schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse nach der Transfusion von Blutkomponenten ist die transfusionsbedingte akute Lungenverletzung (TRALI). Sie wird durch HLA-Antikörper oder HNA-Antikörper im Plasma verschiedener Blutkomponenten, aber auch durch transfundierte biologisch aktive Lipide, andere lösliche Faktoren oder transfundiertes Leukoagglutinin verursacht.34 Am häufigsten sind bei TRALI-Fällen gefrorenes Frischplasma oder PLT-Konzentrate beteiligt. TRALI kann jedoch auch durch geringe Mengen Restplasma in Erythrozytenkonzentraten verursacht werden, am häufigsten durch Anti-HNA-3.35 Das klinische Bild von TRALI wird als nicht kardiogenes Lungenödem definiert.34 Begleitende Symptome sind Fieber, Dyspnoe, Hypotonie oder Hypertonie und Husten.34 Die tatsächliche Inzidenz von TRALI ist schwer abzuschätzen, da die Symptome häufig auf eine Volumenüberlastung des Patienten durch verabreichte Transfusionen zurückzuführen sind.34 Außerdem tritt TRALI fast ausschließlich bei schwer kranken Patienten auf, bei denen viele andere Ursachen für akutes Atemversagen vorliegen können. Um dieser Komplikation vorzubeugen, haben einige Blutzentren die Plasmasammlung bei weiblichen Spendern eingestellt oder zumindest Spenderinnen mit einer Schwangerschaft in der Vorgeschichte ausgeschlossen.36 HNA-Antikörper können auch zu febrilen Transfusionsreaktionen, Refraktärität gegenüber Granulozytentransfusionen und Neutropenie nach Stammzelltransplantation führen.37 Sie können außerdem für neonatale Neutropenie als Folge mütterlicher Antikörper gegen fetale Antigene verantwortlich sein.37,38 Die Wahrscheinlichkeit, diese seltene Immunantwort zu entwickeln, hängt unter anderem von der HNA von Mutter und Kind ab. Die Häufigkeit von HNA-Antigenen in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde untersucht, und es wurden signifikante Unterschiede festgestellt.29,39

Zusammenfassung

Alloimmunisierung in der Transfusionsmedizin ist eine bekannte Komplikation, die auftritt, wenn das Immunsystem des Empfängers auf die Antigene des Spenders reagiert.22 Die Probleme der Alloimmunisierung variieren je nach den verschiedenen beteiligten Antigenen und reichen von HDN, Hämolyse, NAIT und PLT-Refraktärität über TRALI bis hin zu Autoimmunneutropenie. Möglichkeiten zur Verringerung dieses medizinischen Problems liegen sowohl auf der Seite des Empfängers als auch auf der Seite des Spenders/Produkts. In der Praxis werden im Allgemeinen Erythrozyten transfundiert, die im AB0-System kompatibel sind. Ein Matching in den Antigensystemen D, C, c, E, e und Kell ist ebenfalls sinnvoll.12 Zur Vermeidung von Alloimmunisierung in anderen Antigensystemen, insbesondere wenn bereits eine Alloimmunisierung stattgefunden hat, ist ein Antigen-Matching (z. B. HLA-, HPA- und HNA-Matching) allgemein anerkannt. Eine weithin akzeptierte und in einigen Ländern umgesetzte Methode zur Vermeidung von Alloimmunisierung auf der Produktseite ist die universelle Leukoreduktion von zellulären Blutbestandteilen vor der Einlagerung.22,23 Auf der Patientenseite besteht die Prävention von Alloimmunisierung darin, das Immunsystem auf verschiedene Weise zu beeinflussen.13,19,26 Da sich die Blutantigene in verschiedenen ethnischen Gruppen unterscheiden, könnte eine künftige Möglichkeit zur Verringerung der Immunisierung darin bestehen, in denselben ethnischen Gruppen zu transfundieren.21,40

Bekanntgabe

Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

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