Sicherheit und Verträglichkeit von Donepezil in Dosen bis zu 20 mg/Tag: Ergebnisse einer Pilotstudie bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit

Hintergrund: Donepezil ist für die Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit (AD) in einer Dosierung von 5-10 mg/Tag zugelassen und wurde vor kurzem in den USA für schwere AD zugelassen. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass Donepezil in einer Dosierung von 10 mg/Tag zusätzliche kognitive und funktionelle Vorteile gegenüber einer Dosis von 5 mg/Tag bietet. Höhere Donepezil-Dosen könnten, wenn sie sicher und gut verträglich sind, weitere Vorteile für Patienten mit Alzheimer bringen.

Zielsetzung: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Donepezil in Dosen von 15 und 20 mg/Tag.

Methode: Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie, die an zwei Prüfzentren in den USA durchgeführt wurde. Die teilnehmenden Patienten (männlich und weiblich; im Alter von 50-86 Jahren) hatten die Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit im leichten bis mittelschweren Stadium (Mini-Mental State Examination Score 10-26). Alle Patienten waren vor der Aufnahme in die Studie 12-30 Monate lang mit Donepezil 10 mg/Tag behandelt worden. Die Patienten (n = 31) wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder eine Standarddosis Donepezil (Donepezil 10 mg/Tag plus Placebo 5 mg/Tag für die Wochen 1-12; Donepezil 10 mg/Tag plus Placebo 10 mg/Tag für die Wochen 13-24) oder eine höhere Dosis Donepezil (Donepezil 15 mg/Tag für die Wochen 1-12; Donepezil 20 mg/Tag für die Wochen 13-24). Primäre Zielgrößen waren die Verträglichkeit (ermittelt durch Überwachung von Abbrüchen, Dosisänderungen und unerwünschten Ereignissen) und die Sicherheit (ermittelt durch Überwachung unerwünschter Ereignisse, körperliche Untersuchungen, klinische Labortests und EKGs). Psychometrische Messwerte (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE und Clinician’s Interview-Based Impression of Change mit Angaben des Pflegepersonals) und pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter waren sekundäre Endpunkte.

Ergebnisse: Kein Patient brach die Studie ab, und es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle auf. Bis Woche 24 vertrugen 15 von 16 Patienten in der Gruppe mit der höheren Dosierung die maximale Dosis von 20 mg/Tag; bei einem Patienten wurde die Dosis dauerhaft auf 15 mg/Tag reduziert. In der Gruppe mit der Standarddosis vertrugen 14 von 15 Patienten bis zum Ende der Studie Donepezil 10 mg/Tag plus Placebo 10 mg/Tag; bei einem Patienten erfolgte eine dauerhafte Dosisreduktion auf Donepezil 10 mg/Tag plus Placebo 5 mg/Tag. Vorübergehende Dosisreduzierungen traten bei zwei Patienten auf (einer aus jeder Gruppe). Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse entsprachen den Erwartungen für Donepezil und waren alle von leichter bis mittlerer Intensität. Unerwünschte Ereignisse, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen wurden, wurden von drei Patienten in der Gruppe mit der Standarddosis und sechs Patienten in der Gruppe mit der höheren Dosis gemeldet. Bei einem Patienten in der Gruppe mit höherer Dosierung wurde ein Gewichtsverlust als möglicherweise oder wahrscheinlich behandlungsbedingt angegeben. Die mittleren EKG-Veränderungen waren in beiden Gruppen klinisch nicht signifikant, und die Häufigkeit von Bradykardie war vergleichbar. Bei keiner der psychometrischen Messungen wurde ein Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Pharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine erhöhte Donepezil-Dosis mit einem Anstieg der Donepezil-Plasmakonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert verbunden war.

Schlussfolgerung: In dieser kleinen Pilotstudie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit, die bereits mit Donepezil 10 mg/Tag stabilisiert waren, erwiesen sich Donepezil-Dosen von 15 und 20 mg/Tag als sicher und gut verträglich. Diese Ergebnisse rechtfertigen die Einleitung größerer klinischer Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Donepezil in höheren Dosierungen als 10 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer untersucht werden soll.