Toxikologie

Aspartam (E951) ist ein synthetischer, dipeptidischer, intensiver Süßstoff, der fast 180-200 mal süßer als Saccharose ist, mit einem entsprechend niedrigen Brennwert. Aspartam wird weltweit in mehr als 6000 Produkten mit großem kommerziellen Erfolg unter vielen Markennamen verwendet.1 Aspartam ist aufgrund seiner geringen Kosten, seines niedrigen Kaloriengehalts, seiner attraktiven Werbung und seiner Zusicherung, zur Gewichtskontrolle beizutragen, sehr beliebt. Die Beliebtheit von Aspartam bei den Verbrauchern liegt in den Problemen begründet, die mit dem Saccharosekonsum verbunden sind.2 Bei Diabetikern schränken Schwierigkeiten bei der Regulierung des Blutzuckerspiegels den Konsum von normalem Zucker ein. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Diabetiker nicht über ausreichende Mengen an Insulin verfügen, einem Hormon, das die Aufnahme von Zucker in den Blutkreislauf steuert. Aspartam trägt dazu bei, die Aufnahme von Saccharose in Form von Ersatzzucker zu begrenzen, und setzt dementsprechend nur eine sehr geringe Energiemenge frei. Es wird langsamer verstoffwechselt als Saccharose, so dass der Blutzuckerspiegel im Laufe der Zeit stabiler bleibt. Personen mit reaktiver Hypoglykämie produzieren einen Überschuss an Insulin, nachdem sie schnell Glukose in den Blutkreislauf aufgenommen haben.3 Dies führt dazu, dass ihr Blutzuckerspiegel unter die für die physiologische Funktion erforderliche Menge fällt. Wie bei Diabetikern führt der Verzicht auf hochglykämische Lebensmittel oft dazu, dass sie künstliche Süßstoffe als Alternative wählen. Saccharose fördert Karies, da Bakterien, die natürlicherweise in der menschlichen Mundhöhle vorkommen, Saccharose effizient als Nahrungsquelle nutzen können und dabei Abfallstoffe freisetzen, die den Zahnschmelz abbauen. Im Gegensatz zu Saccharose kann die im Zahnbelag vorhandene Mikroflora Aspartam nicht verwerten. Aufgrund dieser Eigenschaft wird die Verwendung von Aspartam, wann immer möglich, in Form von zuckerfreien Medikamenten empfohlen.4,5 Aus diesen Gründen wird Aspartam zunehmend in häufig konsumierten Lebensmitteln wie Diätlimonaden, Müsli und zuckerfreien Desserts, Joghurt, Kaugummi, Sirup, Mundwasser, Bonbons, Gesundheitsgetränken und Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt und zur Gewichtsabnahme und für Personen mit Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus Typ 2 empfohlen.6

Chemische Informationen zu Aspartam

Entdeckung: Im Jahr 1965 entdeckte ein Chemiker namens James Schlatter, der in den Forschungslaboratorien von G. D. Searle arbeitete, zufällig Aspartam. Bei einer Zwischenreaktion zur Herstellung eines Gastrin-Inhibitors verschüttete er versehentlich etwas von der Lösung auf seine Hand. Ungeachtet aller Sicherheitsvorkehrungen leckte er seinen Finger ab, um das Stück Papier aufzuheben, und erfuhr so von dem intensiven süßen Geschmack der Chemikalie.7 1970 veröffentlichten Cloninger und Baldwin einen Bericht in der Zeitschrift Scienceto, in dem sie die Verwendung von Aspartam als künstlichen Süßstoff vorschlugen.8

Synthese

Die Synthese von Aspartam ist jedoch etwas kompliziert, da eine direkte Inkubation von L-Asparaginsäure und Methylester von Phenylalanin zusammen mit einigen Mikroorganismen auch Aspartam auf kommerziellem Niveau ergibt. Die chemische Synthese von Aspartam umfasst zwei wichtige chemische Prozesse, die als Z- und F-Verfahren bezeichnet werden. Das Z-Verfahren umfasst hauptsächlich die Dehydratisierung der Benzyloxycarbonyl-L-Asparaginsäure mit Essigsäureanhydrid. Das Anhydrid wird dann mit dem Methylester von L-Phenylalanin in Toluol gekoppelt, um eine Mischung aus Benzyloxycarbonyl-α- und β-Aspartaminen zu erhalten. Die Schutzgruppen werden durch Hydrogenolyse entfernt. Nach der Kristallisation ergibt das Gemisch der α- und β-Aspartam-Isomere Aspartam.9 Beim F-Verfahren wird die Aminogruppe der Asparaginsäure mit einer Formylgruppe geschützt, gefolgt von einer natürlichen Dehydratisierung zur Bildung eines Anhydrids. Das Anhydrid wird dann entweder mit L-Phynylalanin oder dessen Methylester gekoppelt und die Formylgruppe durch saure Hydrolyse entfernt.10 Das resultierende Gemisch aus α- und β-Aspartam, das mit wässrigem Methanol behandelt, kristallisiert und neutralisiert wird, liefert schließlich kommerzielles Aspartam.

Chemische und physikalische Eigenschaften

Aspartam besteht aus den beiden Aminosäuren L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin. Es ist ein weißes, kristallines, geruchloses, intensiv süßes Pulver mit der Summenformel (Abbildung 1) C14H18N2O5 und der molaren Masse 294,31 g mol-1. Die Dichte von Aspartam beträgt 1,347 g/cm3 mit einem hohen Schmelzpunkt zwischen 246-247 °C. Unter stark alkalischen und sauren Bedingungen wird Aspartam hydrolysiert. In wässriger Lösung ist die Beziehung zwischen dem pH-Wert und der Stabilität von Aspartam eine glockenförmige Kurve mit einem Stabilitätsmaximum bei pH 4,3. Die Löslichkeit von Aspartam ändert sich bei Änderungen des pH-Werts und der Temperatur. Neben Wasser ist Aspartam auch in Alkohol leicht löslich. Aspartam ist in sauren Lösungen mit höherer Temperatur besser löslich. Die Löslichkeit von Aspartam in Wasser beträgt etwa 0,03 g/ml bei saurem pH-Wert 3 und Raumtemperatur. Da Aspartam ein Dipeptid ist, hat es einige Einschränkungen. Es verliert beim Erhitzen seine Integrität und kann daher nicht zum Backen, Kochen oder für eine längere Lagerung in Flüssigkeiten verwendet werden.11,12

Abbildung 1 Chemische Struktur von Aspartam.

Biochemie von Aspartam

Hydrolyse: Nach der Einnahme wird Aspartam im Darmlumen hydrolysiert und in drei Hydrolyseprodukte umgewandelt, nämlich Phenylalanin (50%), Asparaginsäure (40%) und Methanol (10%).13

Metabolismus: Aspartam wird häufig zum Süßen einer Vielzahl von kalorienarmen und -reduzierten Diätnahrungsmitteln und Getränken verwendet. Nach der Einnahme wird Aspartam während des Stoffwechsels im Darmlumen abgebaut. Neben den Aminosäuren Asparaginsäure und Phenylalanin sowie Methanol wird Aspartam auch zu Formaldehyd, Ameisensäure und Diketopiperazin abgebaut, die in vivo weiter verstoffwechselt werden.14,15 Die Produktion der essenziellen Aminosäure Phenylalanin ist ein Gesundheitsrisiko für Menschen mit Phenylketonurie (PKU), einer seltenen Erbkrankheit. Allerdings ist die Methanolproduktion während des Aspartam-Stoffwechsels nicht sehr hoch, trägt aber dennoch zu den Toxizitäten bei.16

Wirkungsweise, die möglicherweise für die schädliche Wirkung verantwortlich ist

Ein Produkt des Aspartam-Stoffwechsels, Phenylalanin, spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Neurotransmittern.17 Asparaginsäure spielt zusammen mit Glutamat eine wichtige Rolle als erregender Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Glutamat, Asparagin und Glutamin werden aus ihrer Vorstufe, der Asparaginsäure, gebildet. Methanol wird im Körper in Formiat umgewandelt, das entweder ausgeschieden wird oder zu Formaldehyd und Diketopiperazin (einem Karzinogen) sowie einer Reihe anderer hochgiftiger Derivate führen kann. Die Schädigung der Mitochondrien durch Aspartam fördert die Apoptose der Zellen und führt zur Produktion von GABA. Danach werden die Zellwände aufgebrochen und die Zellen werden durchlässiger. Dieses Phänomen führt zu einer Schädigung des zellulären Endothels der Kapillaren. Dies führt zu oxidativem Stress und damit zu Neurodegeneration. Direkte und indirekte neurologische Nebenwirkungen des Aspartam-Konsums wirken sich auch negativ auf die Lernfähigkeit und die emotionale Funktion aus. Der Aspartam-Stoffwechsel verändert die Konzentrationen von Noradrenalin, Epinephrin und Dopamin. Schlafmangel, Krampfanfälle, Depressionen und Kopfschmerzen sind die möglichen Nebenwirkungen der Veränderung der regionalen Gehirnkonzentrationen von Katecholaminen.13

Die Kontroverse um Aspartam

Das Verfahren zur Sicherheitsbewertung von Aspartam und anderen synthetischen Lebensmittelzusatzstoffen unterliegt verschiedenen Überwachungsverfahren. Die Sicherheit von Aspartam wurde von verschiedenen Aufsichtsbehörden bewertet. Die Food and Drug Administration (FDA) und andere Aufsichtsbehörden halten Aspartam für einen sicheren Geschmacksverstärker und Süßstoff, aber der Status von Aspartam ist nach wie vor umstritten, da es eine Fülle von Literatur über die negativen gesundheitlichen Auswirkungen und die nachteiligen Folgen des Aspartamkonsums gibt.17,18 Die allererste Kontroverse im Zusammenhang mit der Verwendung von Aspartam entstand fast zweieinhalb Jahrzehnte nach der Entdeckung von Aspartam, als Ralph G. Walton, Psychologe am Northeastern Ohio Universities College of Medicine, 1996 selbst eine Analyse von Aspartam veröffentlichte und zu dem Schluss kam, dass von der Industrie finanzierte Studien keine Sicherheitsbedenken aufwiesen, während 84 von 92 unabhängigen Studien (in Form von nicht von der Industrie finanzierten Studien, Leserbriefen, Fallberichten, Rezensionen, Artikeln oder Buchkapiteln) Sicherheitsbedenken aufwiesen.19 Dieses Thema wurde durch die Fernsehsendung 60 Minuten bekannt und wurde ausführlich diskutiert. Der Aspartam-Informationsdienst (ein Dienst von Ajinomoto, einem Haupthersteller und -lieferanten von Aspartam) widersprach Waltons Aussagen.20 Im Jahr 2005 wies John Briffa darauf hin, dass fast 100 % der von der Industrie finanzierten Studien (ganz oder teilweise) zu dem Schluss kamen, dass Aspartam sicher ist, während 92 % der unabhängig finanzierten Studien zu dem Ergebnis kamen, dass Aspartam potenziell schädliche Wirkungen haben kann.21 Diese Information war für die Gesellschaft völlig unerwartet und überraschend. Aspartam wird seit mehr als drei Jahrzehnten in Lebensmitteln verwendet. Seine Sicherheit wurde von Zeit zu Zeit von verschiedenen Aufsichtsbehörden bewertet. Er schlug vor, die Sicherheitsbewertungen neu zu bewerten, um im Laufe der Zeit neue, aktualisierte Entscheidungen treffen zu können.22 Seit die erste schädliche Wirkung von Aspartam durch Experimente aufgedeckt wurde, bleibt Aspartam eine Chemikalie, die für Forscher von Interesse ist. Eine bemerkenswerte Bewertung des Sicherheitsstatus von Aspartam als nicht-nutritiver Süßstoff war eine kritische Studie, die von einem unabhängigen Gremium anerkannter Experten unter der Leitung von Dr. William Waddell durchgeführt wurde. Bei der Auswahl des Gremiums wurde darauf geachtet, dass verschiedene für Aspartam relevante Bereiche der Toxikologie international vertreten waren, darunter Toxikokinetik, Stoffwechsel, Pathologie, Lebensmitteltoxikologie, Biostatistik, Epidemiologie und allgemeine Toxikologie. Das Gremium untersuchte die wissenschaftliche Literatur über die Absorption, den Stoffwechsel, die Toxikologie und epidemiologische Studien sowie den derzeitigen weltweiten Aspartam-Konsum.23,24

Mögliche gesundheitliche Bedenken

Die Zahl der Menschen, die an Diabetes, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Herzkrankheiten usw. leiden, steigt jedes Jahr. Die zunehmende Menge an Zucker in Lebensmitteln, Süßigkeiten, Erfrischungsgetränken usw. gibt Anlass zur Besorgnis über ihre gesundheitlichen Auswirkungen. Heutzutage erhalten künstliche Süßstoffe jedoch große Aufmerksamkeit. Es ist jedoch sehr wichtig, ihre Sicherheit zu überwachen. Es wurde festgestellt, dass Aspartam mit dem Fortschreiten vieler klinischer Störungen in Verbindung steht, darunter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Störungen des Neurotransmittergleichgewichts und kognitive Anomalien. Es wurde beobachtet, dass Männer in vielen Fällen anfälliger waren als Frauen.25-28 Ein hoher Gehalt an der natürlich vorkommenden essenziellen Aminosäure Phenylalanin ist ein Gesundheitsrisiko für Menschen, die mit Phenylketonurie (PKU), einer seltenen Erbkrankheit, geboren werden. Daher sollten Patienten mit Phenylketonurie kein Aspartam konsumieren.28 Aspartam könnte eine der Hauptursachen für Verhaltensänderungen sein, darunter impulsives Verhalten, mangelnde Geduld, Abnahme der Bewegungsaktivität und der neuromuskulären Koordination.29 Der Aspartamkonsum während der Schwangerschaft könnte sich nachteilig auf den Fötus auswirken. Eine Verringerung des mittleren Plazentagewichts und des mütterlich-fötalen Gewichts, der Nabelschnurlänge und der kariometrischen Parameter in den Kernen der fötalen Hepatozyten, mehrheitlich der kariometrischen Parameter der Hepatozyten, wurde nach Aspartam-Behandlung bei Ratten ebenfalls gut dokumentiert.6 Eine In utero-Exposition mit Aspartam kann die räumliche Kognition und die Glukosehomöostase bei Mäusen, insbesondere bei männlichen Tieren, beeinträchtigen.25 Eine Zunahme des Körpergewichts, ein vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und der Plasmawerte von Glukose und Triglyceriden sowie eine vorübergehende Verringerung des Plasmaharnstoffs wurden ebenfalls nach Aspartamkonsum berichtet.8 Die Veränderung der Glukosehomöostase durch Aspartamkonsum wurde bereits ein Jahrzehnt zuvor gut dokumentiert.25 Aspartam hat die Fähigkeit, den normalen antioxidativen Enzympool in vielen Organen wie Leber und Niere zu verändern.30 Auch ein langfristiger Aspartamkonsum kann zu oxidativem Stress in den Erythrozyten und Blutzellen führen.31 Eine Aspartambehandlung wurde auch als Hauptursache für oxidativen Stress in Immunorganen wie Milz, Thymus, Lymphknoten und Knochenmark von mit Aspartam behandelten Ratten mit Folatmangel festgestellt. Die Produktion von freien Radikalen in solch empfindlichen Organen könnte zu einer schwachen Immunität beitragen und das Organ anfällig für Infektionen machen.32 Aspartam wurde auch als potenzielles Karzinogen in einigen Tiermodellen nachgewiesen. Die epidemiologische Bewertung lieferte jedoch keine signifikanten Beweise.33 Aspartam erwies sich als Auslöser von Leberzellkarzinomen und Bronchialkarzinomen bei männlichen Mäusen, wenn es pränatal über das Futter verabreicht wurde.27 Auch die Speicheldrüsen reagieren empfindlich auf Aspartam. Im Nagetiermodell wurden degenerative Veränderungen in der Gewebestruktur der Speicheldrüsen der Ohrspeicheldrüse zusammen mit Hyperchromatismus, Pleomorphismus und abnormaler Mitose in der submandibulären Drüse festgestellt.34 Aspartam könnte auch für die Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen, des gepackten Zellvolumens, der Hämoglobinkonzentration, der Anzahl der weißen Blutkörperchen, der Anzahl der Blutplättchen und des Testosteronhormons verantwortlich sein, gefolgt von einer Abnahme der Acetylcholinesterase-Enzymaktivität.29 Die orale Verabreichung von Aspartam führte zu einem signifikanten Anstieg der Produktion von Interleukin-1 IL-β (IL-β) und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) im Gehirn, begleitet von einem signifikanten Rückgang des Brain-Derived Neurotropic Factor (BDNF) und des Serotoninspiegels.35 Der Konsum von Aspartam führte zu einer nachweisbaren Menge von Methanol im Blut. Es wird vermutet, dass Metaboliten von Aspartam, einschließlich Methanol, für die Entstehung von oxidativem Stress in Gehirnregionen verantwortlich sein könnten.36 Licht- und elektronenmikroskopische histologische Untersuchungen ergaben, dass die orale Verabreichung von Aspartam (selbst in einer geringen Dosis von 250 mg/kg/Tag über sechs Wochen) zu einer ausgeprägten Beeinträchtigung des frontalen Kortex führen kann.37

Gesetzgebung

Nach der europäischen und irischen Gesetzgebung müssen alle Lebensmittel, die Aspartam oder Aspartam-Acesulfam-Salz enthalten und in der Liste der Zutaten mit ihrem spezifischen Namen bezeichnet sind, auf dem Etikett deutlich mit dem Hinweis „enthält eine Phenylalaninquelle“ gekennzeichnet werden. Wenn Aspartam (E 951) oder Aspartam-Acesulfam-Salz (E 962) in der Zutatenliste aufgeführt ist, muss auf dem Etikett der Hinweis „Enthält Aspartam (eine Phenylalaninquelle)“ erscheinen.38

Perspektive

Obwohl Forschungsergebnisse an Nagetieren zahlreiche negative Auswirkungen von Aspartam nachgewiesen haben, ist der Status von Aspartam nach wie vor umstritten. Abgesehen von der Kontroverse ist Aspartam auf dem Markt weit verbreitet und kann unbegrenzt konsumiert werden, ohne dass auf dem Etikett vor einer begrenzten Einnahme gewarnt wird. Zwei wichtige Gründe für den Verkauf und den Kauf von Aspartam sind das mangelnde Bewusstsein über die chemische Zusammensetzung des künstlichen Süßstoffs und die geringe Fähigkeit der Gesellschaft, den Zusammenhang zwischen dem Konsum und den damit verbundenen Gesundheitsproblemen zu erkennen. Alle experimentellen Forschungsdaten, die in der Fachliteratur zur Verfügung stehen, scheinen immer noch nicht auszureichen, um die völlige Sicherheit des Aspartamkonsums zu beweisen. Viele finanzierte Forschungsstudien sprechen von Sicherheit, während viele unabhängige Forschungsexperimente zahlreiche schädliche Wirkungen mit Aspartamkonsum in Verbindung bringen. Weitere Forschungsexperimente sind erforderlich, um die verfügbaren Fakten über Aspartam auf unvoreingenommene Weise zu rekapitulieren. Jetzt ist es an der Zeit, die Kontroverse durch geeignete Experimente zu beenden, die zur Bewertung der Auswirkungen von Aspartam und seinen Metaboliten auf die In-vivo-Umgebung erforderlich sind. Der Beitrag von Aspartam zum Fortschreiten verschiedener klinischer Störungen sollte ebenfalls untersucht werden. Frauen sollten den Konsum von Aspartam insbesondere während der Schwangerschaft, Trächtigkeit und Stillzeit vermeiden. Aspartam ist aufgrund seines niedrigen Kaloriengehalts auch in anderen Gesellschaftsschichten sehr beliebt. Aspartam wird als Ersatz für Haushaltszucker verwendet, um die Gewichtsabnahme zu erleichtern.39 Die Menschen sollten den Verzehr von Diätprodukten vermeiden, die Aspartam als Süßungsmittel enthalten. Stattdessen sollten sie Diätprodukte bevorzugen, die geschmacksneutral sind und einen natürlich niedrigen Zuckergehalt aufweisen. Vom Aspartam-Konsum durch Säuglinge und Kinder in Form von handelsüblichen Kaugummis, Toffees, zuckerfreien Süßwaren, Nahrungsergänzungspulvern und Diät-Kaltgetränken sollten Eltern dringend und mit Bedacht abraten. Sogar sehr junge Säuglinge und Kleinkinder kommen manchmal leicht mit Aspartam in Form von Süßigkeiten, Toffee, kalorienarmen Snacks, Keksen, Diätcola und Mundspülern in Kontakt. Eine kontinuierliche Exposition gegenüber Aspartam in einem so frühen Lebensalter könnte zu schweren Stoffwechselstörungen führen.40 In der Literatur gibt es zahlreiche Belege für einen Zusammenhang zwischen Aspartamkonsum und Gesundheitsstörungen. Obwohl Aspartam für Erwachsene als sicher gilt, wird es für Kinder nach wie vor nicht empfohlen. Obwohl Aspartam eine süße Wohltat für Diabetiker ist, die aufgrund ihrer gesundheitlichen Bedenken im Zusammenhang mit der Zuckeraufnahme nicht in der Lage sind, regelmäßig Zucker zu konsumieren, ist eine strenge Überwachung sehr wichtig. Die Autoren empfehlen, dass der Aspartamkonsum auch von Diabetikern überwacht werden sollte, da es nicht notwendig ist, bei jeder Mahlzeit einen künstlichen Süßstoff zu verwenden. Stattdessen sollte es als Geschmackserlebnis betrachtet werden. Jeder sollte sich daran erinnern, dass sich kein synthetisches Molekül so gut an den menschlichen Körper anpassen kann wie eine natürliche, pflanzliche, ungiftige Substanz. Um die bestehenden Forschungslücken zu schließen, sind neue klinische Studien ratsam. Die Verwendung von Aspartam ist innerhalb der vorgegebenen Grenzen in Ordnung. Aspartam ist nur ein Molekül, das für die Geschmacksknospen der Zunge den süßen Geschmack nachahmt; es ist keine natürliche Form von Zucker. Es könnte nicht vorteilhaft und sicher sein, wenn es unkontrolliert konsumiert wird.