Verdoppelung der Funktion des Prionproteins bei der Alzheimer-Krankheit

Die Fehlfaltung des Prionproteins (PrP) ist weithin als ursächliches Ereignis bei übertragbaren Prionenerkrankungen (PrDs) anerkannt; es wurde jedoch auch vorgeschlagen, dass PrP eine Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) spielt. Zu den vorgeschlagenen Rollen von PrP bei Alzheimer gehören die Stimulierung der Amyloidablagerung und die Weiterleitung toxischer Signale durch Bindung an das mit Alzheimer assoziierte β-Amyloid (Aβ)-Peptid. Darüber hinaus weisen PrD-Komorbiditäten AD-ähnliche neuropathologische Veränderungen auf, was darauf hindeutet, dass PrD die Bildung einer AD-ähnlichen Pathologie fördern könnte.

Um die PrD-AD-Kopathologien zu untersuchen, schufen Qin et al. ein „duales Krankheitsmodell“. Die Autoren kreuzten zwei Mauslinien: eine, die genetische AD repräsentiert, und eine, die genetische PrD entwickelt, die durch Mutationen in den APP/PS1- bzw. prnp-Genen verursacht wird. Obwohl sie keinen Unterschied in der Neigung des mutierten PrP, die Ablagerung von Aβ-Plaques zu fördern, im Vergleich zu Wildtyp-Tieren feststellen konnten, identifizierten sie eine bisher unbekannte Funktion von PrP. Die Aβ-Plaques, die in den mutierten PrP-Mäusen und in Mäusen ohne PrP produziert wurden, wiesen ein größeres Verhältnis von intrazellulärer zu extrazellulärer Färbung auf. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Wildtyp-PRP an intraneuronales Aβ binden und dieses zur Sekretion an Exosomen weiterleiten kann. Die Einbindung von PrP in Aβ-Plaques wurde als Nebenprodukt dieser Trägerfunktion vorgeschlagen. Die Autoren weisen darauf hin, dass sich die neu identifizierte Überträgerfunktion und die zuvor identifizierten Funktionen nicht gegenseitig ausschließen, da beide von der Fähigkeit von PrP abhängen, Aβ zu binden.

Da die Plaque-Belastung in den PrP-Knock-out-AD-Mausmodellen immer noch offensichtlich ist, muss die Eignung von PrP als therapeutisches Ziel für AD noch bestimmt werden. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Ausschaltung von PrP in einem späten Stadium der Krankheit zwar nur geringe Auswirkungen auf die Plaque-Pathologie hat, aber das Verhalten und die synaptische Funktion wiederherstellt. Die Veränderung des intra-/extrazellulären Ortes der Aβ-Ablagerung durch Veränderung des Aβ-Transports könnte eine Erklärung für die beobachteten Vorteile des PrP-Verlustes sein. Die Wege, über die Aβ aus den Zellen ausgeschieden wird, und die beteiligten Bindungspartner könnten eine interessante Strategie für therapeutische Untersuchungen darstellen.