Vergleichende Wirksamkeit von Placebos in Kurzzeitstudien mit Antidepressiva zur Behandlung von Major Depression: Eine sekundäre Meta-Analyse placebokontrollierter Studien

In dieser sekundären explorativen Meta-Analyse des Cipriani-Datensatzes haben wir untersucht, ob die Placebos neuerer Antidepressiva wirksamer waren als die Placebos der älteren Medikamente Amitriptylin und Trazodon. Diese beiden Medikamente sowie Clomipramin sind nachweislich weniger gut verträglich als die Antidepressiva der neueren Generation. Auf der Grundlage der in verschiedenen Studien dokumentierten Entblindung von Prüfern stellten wir daher die Hypothese auf, dass die Prüfer in Studien mit diesen älteren Arzneimitteln aufgrund der ausgeprägten und beobachtbaren Nebenwirkungen dieser Arzneimittel häufiger entblindet wurden. Folglich nahmen wir an, dass die nicht verblindeten Prüfer bewusst oder unbewusst das Ansprechen auf Placebos für diese älteren Arzneimittel unterschätzen würden. In Übereinstimmung mit unserer Überlegung stellten wir fest, dass die Amitriptylin- und Trazodon-Placebos als weniger wirksam eingestuft wurden als die Placebos der neueren, besser verträglichen Antidepressiva wie SSRIs (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin), SNRIs (Duloxetin, Desvenlafaxin, Venlafaxin) und insbesondere das atypische noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressivum (NaSSA) Mirtazapin. Da sich Studienmethodik, Stichprobencharakteristika und die Rate positiver Studien im Laufe der Zeit erheblich verändert haben, kontrollierten wir auch für wichtige Kovariaten wie Studienzentrum, Dosierungsschema, Studiendauer, Stichprobengröße, Studienjahr, Veröffentlichungsstatus und Sponsoring. Obwohl die Unterlegenheit von Amitriptylin-Placebo gegenüber Mirtazapin-Placebo nicht signifikant blieb (95 % CrI einschließlich Null, ungeachtet der Tatsache, dass sie immer noch ein geringeres Ansprechen anzeigt), blieben die Unterschiede für Trazodon-Placebo im Vergleich zu Placebos der neuen Generation signifikant (95 % CrI außer Null).

Unsere Ergebnisse sind mit der Hypothese vereinbar, dass die Prüfer aufgrund der Entblindung den durchschnittlichen Unterschied zwischen Medikament und Placebo für die älteren Antidepressiva Amitriptylin und Trazodon überschätzt haben könnten. Auch andere Studien stützen die Ansicht, dass die Entblindung zu einer überhöhten Bewertung des Ansprechens auf Antidepressiva im Vergleich zu Placebo führen kann. So fanden Khan und Kollegen beispielsweise heraus, dass die durchschnittliche Reaktion auf Depressionsbehandlungen höher war, wenn die Prüfer nicht verblindet waren. Die Meta-Analyse von Moncrieff und Kollegen ergab, dass das Ansprechen auf TCAs im Vergleich zu aktiven Placebos schlecht war (d = 0,17). Ebenso ergab eine Meta-Analyse von Greenberg und Kollegen, dass das von Klinikern bewertete Ansprechen auf TCAs in dreiarmigen „Blinder“-Studien, die zusätzlich zur Placebo-Kontrolle eine aktive Kontrolle enthielten, gering war (d = 0,25). Darüber hinaus war in diesen dreiarmigen Studien das Ansprechen auf die TCAs nahe Null (d = 0,06), wenn es anhand von Selbstberichten der Patienten bewertet wurde, was darauf hindeutet, dass die Prüfer Unterschiede zwischen Medikament und Placebo sehen, die die so bewerteten Patienten persönlich nicht wahrnehmen.

Die vorliegenden Ergebnisse sind wichtig für die Interpretation des vergleichenden Ansprechens auf verschiedene Antidepressiva, wie sie von Cipriani und Kollegen vorgelegt wurden. In ihrer Beilage berichten Cipriani und Kollegen, dass die Anpassung an die Wahrscheinlichkeit, ein Placebo zu erhalten, das Ansprechen auf Amitriptylin von OR = 2,13 auf ein auffälliges OR = 3,16 (48 % Anstieg) erhöht. Auch für Trazodon führte dies zu einem Anstieg von OR = 1,51 auf OR = 1,97 (30 % Anstieg). Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass das durchschnittliche Ansprechen auf die Behandlung sowohl für Amitriptylin als auch für Trazodon erheblich ansteigt, wenn sie in einer zweiarmigen Studie mit Placebo verglichen werden, vermutlich weil es für die Prüfer durch die Einbeziehung eines Placebo-Arms viel einfacher ist, festzustellen, welche Teilnehmer das Prüfpräparat erhalten haben als in einer aktiv kontrollierten Studie.

In Übereinstimmung mit unserer Hypothese, dass die Entblindung der Prüfer in Studien mit älteren Arzneimitteln den durchschnittlichen Unterschied zwischen Arzneimittel und Placebo verzerrt, hat eine Meta-Analyse der Placebo-Antwort gezeigt, dass die durchschnittliche Placebo-Antwort im Jahr 2005 mehr als doppelt so groß war wie die Placebo-Antwort im Jahr 1980, wenn sie von den Prüfern bewertet wurde. Bei den Selbsteinschätzungen der Patienten wurde jedoch keine Veränderung im Laufe der Zeit festgestellt, was wiederum unsere oben dargelegten Erkenntnisse untermauert, dass die Ergebnisbeurteiler die Unterschiede zwischen Medikament und Placebo anders bewerten als die Patienten selbst. Es ist auch wichtig zu betonen, dass die Placebo-Response in den 1980er Jahren zwar erheblich zugenommen hat, dass aber seit etwa 1991 die durchschnittliche Placebo-Response weitgehend konstant bei 35-40% liegt, wenn man die Veränderungen im Studiendesign berücksichtigt.

Wir sehen keinen Grund für die Annahme, dass es in Studien mit SSRI-, SNRI- oder NaSSA-Antidepressiva keine Entblindung gibt, obwohl die Verzerrung vermutlich weniger ausgeprägt ist, da die neueren Medikamente besser verträglich sind als TCAs. Mirtazapin beispielsweise, das eine einzigartige duale Wirkungsweise als noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum aufweist, hat aufgrund seiner Affinität zu Histaminrezeptoren bei niedrigen Plasmakonzentrationen sedierende Effekte. Diese antihistaminische Wirkung wird jedoch bei höheren Dosen durch eine verstärkte noradrenerge Übertragung aufgehoben, was die sedierende Wirkung verringert. Mirtazapin wird außerdem ein geringeres Risiko für anticholinerge oder serotoninbedingte Nebenwirkungen zugeschrieben, die häufig mit anderen Antidepressiva in Verbindung gebracht werden (wie sexuelle Dysfunktion, Übelkeit usw.), sogar geringer als bei SSRIs, und kann sogar bestimmte Nebenwirkungen verbessern, wenn es in Verbindung mit anderen Antidepressiva eingenommen wird .

Allerdings verursachen auch die Antidepressiva der neuen Generation Nebenwirkungen, weshalb die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse bei den Antidepressiva der neuen Generation höher sind als bei Placebo (aber natürlich immer noch niedriger als die Abbruchraten bei älteren Antidepressiva) . Erfahrene Kliniker können daher möglicherweise immer noch richtig einschätzen, ob ein Teilnehmer ein Placebo oder eine aktive Behandlung erhält. Dementsprechend zeigten Chen et al. in der Re-Analyse der Hypericum-Depressionsstudie, dass Kliniker besser in der Lage waren, Placebo als Sertralin oder Hypericum richtig einzuschätzen. Darüber hinaus waren die Nebenwirkungen bei den Teilnehmern, bei denen die Kliniker die aktive Behandlung errieten, stärker ausgeprägt (was auf eine Entblindung aufgrund von Nebenwirkungen hindeutet), und die Verbesserungen bei der aktiven Behandlung im Vergleich zu Placebo waren größer, wenn die Kliniker die aktive Behandlung errieten. Wir vermuten daher, dass eine Verzerrung durch Entblindung auch bei Studien mit neueren Antidepressiva ein Thema ist, wenngleich sie wahrscheinlich weniger ausgeprägt ist als bei Studien mit den schlechter verträglichen älteren Antidepressiva.

Abschließend ist es wichtig zu beachten, dass unsere Analyse alternative Erklärungen nicht vollständig ausschließen kann. So könnte ein weiterer Grund statt einer Entblindung die Veränderung von Studienprotokollen im Laufe der Zeit sein. Um nur ein Beispiel zu nennen: Die Ein- und Ausschlusskriterien von Antidepressiva-Studien sind im Laufe der Zeit restriktiver geworden, was bedeutet, dass die Studienteilnehmer zunehmend unrepräsentativ sind. Auch wenn die Kontrolle des Studienjahres diesen störenden Effekt sicherlich zum Teil reduziert, kann er nicht gänzlich beseitigt werden. Um unsere Hypothese zu bestätigen, ist eine vorab registrierte prospektive Studie erforderlich. In Anbetracht der Tatsache, dass Nebenwirkungen, die für einen Ergebnisbeurteiler beobachtbar sind, auch wenn sie vom Patienten nicht angegeben werden (z. B., (z. B. trockener Mund, Zittern, Schläfrigkeit, Somnolenz), wäre es lohnenswert zu untersuchen, ob diese spezifischen Nebenwirkungen (im Vergleich zu weniger nachweisbaren Nebenwirkungen wie sexuelle Funktionsstörungen und Appetitlosigkeit) zu einer korrekten Identifizierung der erhaltenen Behandlung führen und ob sie negativ mit den Depressionsbewertungen im Placebo-Arm korreliert sind.

Die wichtigste Schlussfolgerung aus unserer Studie ist, dass die Entblindung in Antidepressiva-Studien systematisch bewertet und berichtet werden sollte. Dies würde eine statistische Kontrolle der Entblindungseffekte ermöglichen, und es wäre auch möglich, eine Bestätigungsstudie wie oben beschrieben durchzuführen. Wenn unsere Hypothese zutrifft, würde dies bedeuten, dass inerte Placebos eine schlechte Kontrolle darstellen und daher die Verwendung von aktiven Placebos überdacht werden sollte. Eine weitere Implikation wäre, dass Wirksamkeitsrankings, die auf NMA basieren, mit Vorsicht zu interpretieren sind.

Grenzwerte

Eine Einschränkung der vorliegenden Analyse besteht darin, dass sie nicht auf einem schriftlichen Protokoll basierte, sondern lediglich den Ergebnissen von Naudet und Kollegen folgte.

Eine weitere Einschränkung des vorliegenden Datensatzes besteht darin, dass die Placebos nur auf der Grundlage ihrer Vergleiche mit den entsprechenden Antidepressiva, an die sie im Netzwerk gebunden sind, interpretiert werden können. Wir haben uns hier auf die Placebos mit einfachem Vergleich konzentriert, da die Placebos mit doppeltem Vergleich schwer zu interpretieren sind und daher nur im Anhang dargestellt werden. Es ist daher zu berücksichtigen, dass 24 % der Studien, die auch Doppelvergleiche enthalten, nicht in die vorliegende Auswertung einbezogen wurden.

Eine weitere Einschränkung betrifft die in dieser speziellen Placebo-NMA zusammengefasste Evidenz, da alle Vergleiche zwischen Placebos nur auf indirekter Evidenz beruhen und nicht auf einer Mischung aus direkten und indirekten Vergleichen wie bei den meisten Antidepressiva; allerdings beruht bei gemischten Behandlungsvergleichen ein Großteil der Evidenz oft auch auf indirekter Evidenz. Die Konsistenzhypothese, die davon ausgeht, dass die Effekte zwischen direkten und indirekten Vergleichen gleich sind, kann daher nicht überprüft werden. Obwohl es in diesem Placebo-Kontext unmöglich ist, diese Hypothese zu überprüfen, kann man sich der Validität der Vergleiche nicht sicher sein, wenn man bedenkt, dass indirekte Vergleiche möglicherweise nicht robust und anfällig für Effektschwankungen sind.

Eine methodische Einschränkung ist das Problem der Multiplizität in der vorliegenden NMA. Standard-NMA-Modelle berücksichtigen in der Regel keine Mehrfachvergleiche bei der Schätzung von relativen Behandlungseffekten, was zu übertriebenen und zuversichtlichen Aussagen über relative Behandlungseffekte führen könnte. In der vorliegenden Analyse wurde daher die Bayes’sche Näherung angewandt, um das von Efthimiou und White beschriebene Problem zu verringern, bei dem die Behandlungseffekte als austauschbar modelliert und die Schätzungen daher von großen Werten weggeschrumpft werden.

Eine allgemeinere Einschränkung besteht darin, dass man sich auf die Ähnlichkeitshypothese stützt, die davon ausgeht, dass alle Studien ähnlich genug sind, um zusammen gepoolt zu werden. Cipriani et al. hielten diese Hypothese für gültig, aber dennoch könnten einige nicht gemessene Merkmale unsere Ergebnisse beeinflusst haben, z. B. Unterschiede zwischen stationären und ambulanten Patienten oder ein anderes Surrogat für den Schweregrad der Depression bei Studienbeginn.