Vierwöchige Androstendion-Supplementierung vermindert die Behandlungsreaktion bei Männern mittleren Alters | British Journal of Sports Medicine

DISKUSSION

In Übereinstimmung mit den meisten Studien6,9-12 stiegen die Serum-Androstendion-Konzentrationen während der 180 Minuten nach der Einnahme von 200 mg Androstendion signifikant an. Ein interessantes Ergebnis unserer Studie ist, dass die pharmakokinetische Studie am Tag 0 eine größere AUC-Antwort ergab als die Bedingungen am Tag 28 und Placebo. Konkret war die pharmakokinetische Reaktion (AUC) nach 28 Tagen Supplementation um 60 % niedriger als am Tag 0 und nicht mehr signifikant höher als bei Placebo (p = 0,1). Die Androstendion-Konzentrationen zum Zeitpunkt 0 waren jedoch am Tag 28 etwa dreimal so hoch wie am Tag 0 (p = 0,07) und unter Placebo (p = 0,08). Dieser Anstieg der Androstendion-Konzentration zum Zeitpunkt 0 stimmte auch mit anderen Studien7,8,10,11 überein, in denen Dosierungen von 200 und 300 mg/Tag verwendet wurden. King et al.10 berichteten jedoch über einen Rückgang der Androstendion-Basiskonzentration nach 12 Wochen Supplementierung im Vergleich zu fünf Wochen. In unserer Studie deutet der Anstieg der Androstendion-Konzentration zum Zeitpunkt 0 in Verbindung mit dem signifikanten Rückgang der pharmakokinetischen Reaktion nach 28 Tagen Supplementierung auf physiologische Kompensationsmechanismen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Androstendion hin. Zu den möglichen Quellen der Kompensation gehören Veränderungen der Absorption, der Androgenproduktion, der Anzahl der Rezeptoren, der Konversion und der Clearance-Rate, wie dies bei Testosteron nachgewiesen wurde.2,18,19

Wenn die Abnahme der AUC für Androstendion in erster Linie eine Funktion der verbesserten Clearance wäre, würde man nach 28 Tagen Supplementierung eine größere Clearance-Rate für die integrierte AUC erwarten. Die Clearance-Rate an Tag 28 (24,9 l/h) unterschied sich jedoch nicht signifikant von der an Tag 0 (26,1 l/h). Wenn ein größerer Anteil des Androstendions am 28. Tag in andere Hormone umgewandelt würde, wären außerdem erhöhte Konzentrationen von Testosteron und Östradiol zu erwarten.

Einige Studien berichteten zwar über die Umwandlung von Androstendion in Gesamt9,11 und freies8,9 Testosteron nach der Verabreichung von 200-300 mg/Tag Androstendion, andere jedoch nicht.6,10,11 Es ist schwierig, diese Ergebnisse zu interpretieren, da Unterschiede im Alter der Probanden, in der Dauer der Supplementierung, in der Dosis, im Dosierungsmuster, in der Art der gemessenen Reaktion (akute im Vergleich zu chronischen Veränderungen) und in der spezifischen Methode zur Bewertung der akuten Reaktion (AUC im Vergleich zu Veränderungen zu verschiedenen Zeitpunkten) bestehen. Diese Studien deuten darauf hin, dass eine kurzfristige (0-7 Tage) Supplementierung mit 200-300 mg/Tag Androstendion bei jüngeren Männern zu einem akuten Anstieg der AUC für Gesamttestosteron und freies Testosteron führen kann,9,11 jedoch nicht, wenn die Veränderungen zu verschiedenen Zeitpunkten analysiert werden.6,9 Nur eine Studie berichtete über einen chronischen Anstieg der Konzentration von freiem Testosteron nach vierwöchiger Supplementierung8 bei jüngeren Männern. Bei Männern mittleren Alters hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von 200-300 mg/Tag Androstendion über einen Zeitraum von 4-8 Wochen zu einer vorübergehenden Erhöhung des freien und/oder des Gesamttestosteronspiegels führt.7,8 Broeder et al.7 berichteten jedoch, dass die Gesamt- und die freie Testosteronkonzentration nach 12 Wochen Supplementierung wieder auf den Ausgangswert zurückgingen. In keiner anderen Studie wurde die akute Reaktion auf eine Supplementierung bei älteren Männern untersucht.

In unserer Studie wurde die integrierte AUC zur Bewertung der akuten Reaktion auf eine Supplementierung verwendet, da sie im Gegensatz zu einzelnen Zeitpunkten oder der Gesamt-AUC eine bessere Einschätzung des Auftretens, des Stoffwechsels und der Clearance eines Hormons ermöglicht. Wir fanden einen leichten (p = 0,23) Anstieg der AUC für Gesamttestosteron am Tag 0, der 143 % bzw. 148 % höher war als bei der Placebo- bzw. 28-Tage-Studie. Ähnlich wie bei Androstendion verringerte sich die pharmakokinetische Reaktion für Gesamttestosteron in der Bedingung am Tag 28 um 60 % im Vergleich zur Bedingung am Tag 0. Die starken Korrelationen zwischen Androstendion und Gesamttestosteron stehen im Einklang mit diesem Ergebnis. Außerdem waren die Werte für das Gesamttestosteron zum Zeitpunkt 0 nach vierwöchiger Supplementierung nicht signifikant erhöht. Die Tatsache, dass die Einnahme von Androstendion nicht zu einem signifikanten Anstieg der Gesamttestosteronkonzentration führt, könnte eine integrierte Funktion mehrerer metabolischer Regulationsbereiche sein. Zu diesen Bereichen gehören eine erhöhte Clearance-Rate für Testosteron,2,3,18 ein Rückgang der Sekretion von luteinisierendem Hormon7 und die Umwandlung in andere Hormone wie Östradiol.5,20

Schätzungsweise 50 % des Östradiols, das de novo ins Blut gelangt, wird durch die Aromatisierung von Testosteron gebildet.21 Daher könnten selbst geringe Erhöhungen des Testosteronspiegels die Östradiolkonzentrationen, insbesondere bei Männern, erhöhen. Studien, in denen Androstendion in einer Dosierung von 100-300 mg/Tag verabreicht wurde, berichteten über signifikante Erhöhungen der Nüchtern- und AUC-Konzentrationen von Östron und Östradiol.7,8,10-12 Die Ergebnisse unserer Studie stimmten jedoch nicht mit diesen Erkenntnissen überein, da keine signifikanten Unterschiede bei den AUC- oder Time-0-Konzentrationen von Östradiol zwischen den verschiedenen Bedingungen festgestellt wurden. Die Tatsache, dass die mittlere Östradiolkonzentration zum Zeitpunkt 0 unter Placebo etwas niedriger war als unter den beiden anderen Bedingungen, trug zu den höheren integrierten AUC-Werten für die Placebo-Bedingung bei. Die Untersuchung der individuellen Östradiolreaktionen zeigte unterschiedliche Reaktionsmuster für die AUC. Ein weiterer Faktor, der die Empfindlichkeit der Östradiolmessungen eingeschränkt haben könnte, war die Analysemethode, da die niedrigste nachweisbare Östradiolkonzentration bei 73,4 pmol/l mit dem Chemilumineszenz-Immunoassay liegt. Darüber hinaus wiesen vier der acht Probanden in unserer Studie Östradiolkonzentrationen unter 73,4 pmol/l auf (73,4-183,6 pmol/l gilt als Normalbereich),20 und drei wiesen zu einem oder mehreren Zeitpunkten in den 180-minütigen Probenahmezeiträumen Werte über 183,6 pmol/l auf.

Zusätzlich zu den Veränderungen der Hormonkonzentrationen kann die Verabreichung von Androgenen die Konzentration von SHBG, dem primären Transportprotein für Testosteron, Dihydrotestosteron und in geringerem Maße für Östradiol, verändern.5 Physiologische Veränderungen der SHBG-Konzentration können die Clearance-Rate und damit die Menge an freiem (nicht proteingebundenem) gegenüber proteingebundenem Steroid verändern.22 Die SHBG-Konzentrationen im Plasma reagieren empfindlich auf Veränderungen des zirkulierenden Androgen-Östrogen-Verhältnisses und es hat sich gezeigt, dass sie bei Östrogenverabreichung ansteigen und bei Androgenverabreichung abfallen.23-25 In unserer Studie fanden wir heraus, dass die akute Einnahme von Androstendion die SHBG-AUC am Tag 0 und am Tag 28 der Androstendion-Supplementierung um 58 % bzw. 50 % im Vergleich zu Placebo verringerte; keine dieser Veränderungen war jedoch signifikant. Im Einklang mit unseren Ergebnissen berichteten Wallace et al26 und Broeder et al7 über keine signifikanten Veränderungen der SHBG-Konzentration. Im Gegensatz dazu berichteten Leder et al11 über einen signifikanten Rückgang der mittleren täglichen SHBG-Konzentration nach einer siebentägigen Supplementierung mit 100 und 300 mg/Tag. Die physiologische Bedeutung der Veränderungen der SHBG-Konzentration durch die Supplementierung ist unklar. Studien deuten darauf hin, dass nicht-proteingebundenes Testosteron den biologisch aktiven Anteil im Plasma unterrepräsentieren könnte.27 Darüber hinaus berichteten Brown et al8, dass eine Supplementierung die Konzentration von Dihydrotestosteron verändern kann, das möglicherweise eine höhere Bindungsaffinität für SHBG als Testosteron aufweist.28 In unserer Studie korrelierte die SHBG-AUC im Plasma nicht signifikant mit der AUC für Androgene wie Androstendion, Gesamttestosteron und DHEAS, was darauf hindeutet, dass Veränderungen im SHBG nicht durch die Wirkung dieser Androgene erklärt werden können.

Ein interessanter Befund in unserer Studie war eine Veränderung der Hormonkonzentrationen im Vorfeld von Androstendion und Testosteron. Die DHEAS-Konzentrationen stiegen zum Zeitpunkt 0 nach 28 Tagen Supplementierung mit Androstendion um 84 % (p = 0,09). Dieses Muster stimmt mit den Beobachtungen von Broeder et al.7 überein. Wie bei Androstendion und Gesamttestosteron zeigte auch die AUC-Antwort für DHEAS eine Tendenz zur Abnahme um den gleichen Anteil (58 %) wie bei Androstendion und Gesamttestosteron nach 28 Tagen Supplementation. Diese Veränderungen in der Beziehung zwischen der AUC für Androstendion und den DHEAS-Antworten von Tag 0 bis Tag 28 waren signifikant korreliert (r = 0,86; p = 0,003). Darüber hinaus deuten die starken Korrelationen zwischen der AUC für Gesamttestosteron und DHEAS sowie Androstendion und DHEAS darauf hin, dass die Veränderungen dieser Hormone miteinander zusammenhängen.

Der größte Teil (90 %) des zirkulierenden DHEAS wird von der Nebenniere sezerniert und dann in potentere Androgene umgewandelt.20 Da Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEAS vor Androstendion gebildet werden, können Veränderungen der DHEAS-Konzentrationen mit Veränderungen der Sekretion, des Metabolismus oder der Ausscheidung und/oder der Enzymaktivität der Nebenniere zusammenhängen. Die Zugabe von Androstendion sowie von Testosteron zu Gewebepräparaten aus menschlichen Hoden hemmt nachweislich die Δ5,3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität für Dehydroepiandrosteron.29 Die Hemmung würde tendenziell die Umwandlung von DHEA in Androstendion verringern und damit die Serumkonzentrationen von DHEA erhöhen. Da DHEA leicht und reversibel in sein Sulfatkonjugat umgewandelt wird,20 wäre auch ein Anstieg der DHEAS-Konzentrationen zu erwarten. In Übereinstimmung mit dieser Feststellung weisen Patienten mit Δ5,3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel erhöhte Plasmakonzentrationen von DHEAS auf.20

Im Hinblick auf die Auswirkungen der Androstendion-Supplementierung auf das Lipidprofil wurden in unserer Studie keine Veränderungen festgestellt. Allerdings wurde in unserer Studie eine 13%ige Verringerung des HDL-Cholesterins (p = 0,21) festgestellt. Trotz der Feststellung, dass dies nicht „statistisch“ signifikant war, wurde in anderen Studien, in denen 200-300 mg/Tag verabreicht wurden, eine ähnliche Verringerung des HDL-Cholesterins festgestellt.7,8,10 Das in dieser Studie verwendete Dosierungsschema (eine Dosis von 200 mg/Tag gegenüber zwei Dosen von 100 mg) ist möglicherweise nicht ausreichend, um bei einer nur 28-tägigen Supplementierung signifikante Veränderungen des HDL-Cholesterins zu erzielen. Darüber hinaus war die statistische Aussagekraft (0,23) für diese Analyse gering, was die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers vom Typ II erhöht. Das Lipidprofil war ein sekundäres Ergebnis, während die hormonellen Reaktionen auf die Supplementierung das primäre Ergebnis darstellten. Künftige Untersuchungen mit ähnlichen Forschungsdesigns sollten dies berücksichtigen.

Schließlich bestätigt unsere Studie die Ergebnisse anderer Studien7,10,26, indem sie zeigt, dass Androstendion keine Auswirkungen auf anthropometrische Indizes hat. Dazu gehören der prozentuale Körperfettanteil, die Körpermasse und das Verhältnis Taille/Hüfte. Ebenso wenig scheint es die Ruheherzfrequenz, den Blutdruck oder die Stimmung zu verändern. Zwei Probanden berichteten über eine Zunahme von Stimmungsschwankungen und Aggressivität/Feindseligkeit, ein anderer über eine Zunahme des Haarwuchses nach vierwöchiger Einnahme von Androstendion. Ansonsten gab es weder bei den Androstendion- noch bei den Placebostudien persönliche Berichte über andere Veränderungen, die typischerweise mit der Einnahme von Steroiden einhergehen, wie z. B. Akne oder Sexualtrieb.

Androgene/Pro-Hormonpräparate haben nachweislich weder die Leistung gesteigert noch die Körperzusammensetzung positiv verändert oder verschiedene Parameter positiv beeinflusst, die bei Männern jüngeren oder mittleren Alters mit einer guten Gesundheit in Verbindung gebracht werden.6-8,10-12,26 Darüber hinaus ist das Potenzial für Veränderungen der endogenen Hormonkonzentrationen, einschließlich erhöhter Konzentrationen schwächerer Androgene, die dem Androstendion vorgeschaltet sind, bedenklich, da die Langzeitwirkung bei zuvor gesunden Männern unbekannt ist. Interessanterweise ist die pharmakokinetische Reaktion auf die Androstendion-Supplementierung bereits nach 28 Tagen der Supplementierung abgeschwächt. Schließlich liefert diese Studie auch keinen Beweis dafür, dass eine Supplementierung mit 200 mg/Tag Androstendion die Testosteronkonzentration signifikant erhöht. Diese Studie gibt Anlass zu der Befürchtung, dass eine Androstendion-Supplementierung zu Veränderungen im Hormonprofil führen könnte, die die akuten Wirkungen der Supplementierung abschwächen und die Ausgangskonzentrationen der dem Testosteron vorgelagerten Hormone erhöhen.