Zwei Medikamente wirken gemeinsam gegen COVID-19

Zwei Medikamente, darunter eines, das von einem Forscher am Boston Children’s Hospital entwickelt wurde, hemmen das SARS-CoV-2-Virus, das COVID-19 verursacht, in Tests an menschlichen Zellen. Beide Medikamente, Vacuolin-1 und Apilimod, die bereits vor Jahren entwickelt wurden, zielen auf ein großes Enzym namens PIKfyve-Kinase ab. Vor dieser Studie war nur wenig über die Rolle dieses Enzyms bei der COVID-19-Infektion bekannt. Die Details der Entdeckung werden in einem Artikel in PNAS veröffentlicht.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Angriff auf diese Kinase durch ein niedermolekulares Virostatikum gegen SARS-CoV-2 eine wirksame Strategie sein könnte, um das Fortschreiten oder den Schweregrad von COVID-19 zu verringern,“sagt der Autor Tomas Kirchhausen, PhD, vom Programm für zelluläre und molekulare Medizin am Boston Children’s, der Vacuolin-1 entdeckt hat. Apilimod wurde nicht von Kirchhausen, sondern von einem Unternehmen namens LAM Therapeutics entwickelt.

Frühere Studien zeigten eine Wirksamkeit gegen Ebola

Als Kirchhausen vor 16 Jahren Vacuolin-1 entdeckte, veröffentlichte er eine Arbeit, in der er beschrieb, was es in einer Vielzahl von Zelltypen bewirkt. Einige Jahre später begann Kirchhausen eine langjährige Zusammenarbeit mit Kollegen an der Harvard Medical School in einem Center for Excellence in Translational Research (CETR), das sich auf kleine Moleküle gegen neu auftretende Viren konzentriert. Sie zeigten, dass Vacuolin-1 und Apilimod, die einen ähnlichen chemischen Aufbau haben, beide wirksame Hemmstoffe gegen das Ebola-Virus sind. Die Ergebnisse wurden damals nicht veröffentlicht.

Beide Medikamente verhindern eine SARS-CoV-2-Infektion in Zellen

Als COVID-19 Anfang März die USA schwer zu treffen begann, wurde Kirchhausens Labor bei Boston Children’s wie die meisten anderen in diesem Land geschlossen. Bevor er das Licht endgültig ausschaltete, erinnerte er sich an die Wirksamkeit von Vacuolin-1 gegen Ebola und daran, dass die Kinetik des Zelleintritts von Ebola-Viren und Coronaviren wie SARS-CoV-2 ähnlich war.

Kirchhausen wandte sich an Sean Whelan, PhD, der dem CETR-Team an der HMS angehörte, aber inzwischen zur Washington University gewechselt war. Gemeinsam führte das Duo in Whelans Labor an der Washington University zellbiologische Studien mit dem SARS-CoV-2-Virus durch.

„Innerhalb einer Woche wussten wir, dass Apilimod bei der Vorbeugung von SARS-CoV-2-Infektionen in menschlichen Zellen im Labor extrem gut funktionierte“, sagt Kirchhausen, der diese Entdeckung im April 2020 erstmals auf der Preprint-Website BioRxiv veröffentlichte.

Dieses Papier enthielt auch eine Überprüfung der Wirksamkeit von Apilimod gegen Ebola und SARS-CoV-2. „Wir fanden heraus, dass Vacuolin-1 wie Apilimod ein sehr starker Hemmstoff für virale Infektionen im Labor ist“, fügt Kirchhausen hinzu.

In einem unerwarteten Zusammentreffen veröffentlichte eine nicht verwandte Gruppe eine ähnliche Arbeit. In einem Screening von 12.000 kleinen Molekülen, die sich im klinischen Stadium befinden oder von der FDA zugelassen sind, fanden die Forscher heraus, dass Apilimod eines der besten Medikamente ist, die die Replikation des SARS-CoV-2-Virus hemmen. Diese Arbeit wurde inzwischen in Nature veröffentlicht.

Vacuolin-1 und Apilimod gemeinsam gegen COVID-19

Die parallele Entwicklung von Apilimod landete schließlich bei AI Therapeutics, nachdem es in den klinischen Studien der Phasen I und II zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, seinem ursprünglichen Zweck, keinen Nutzen gezeigt hatte. Obwohl diese Studien nicht erfolgreich waren, zeigte die klinische Erprobung von Apilimod an 700 gesunden Freiwilligen und Patienten, dass es keine nennenswerten Nebenwirkungen hatte, selbst wenn es den Patienten mehr als ein Jahr lang in hohen Dosen verabreicht wurde.

Nachdem Kirchhausens Arbeit im April auf BioRxiv erschienen war, haben AI Therapeutics und Kirchhausen ihre Bemühungen gegen COVID-19 zusammengelegt. Auf der Grundlage einiger Daten aus Kirchhausens Arbeit sowie von Informationen aus Wirkstoffscreenings anderer Unternehmen erhielt AI Therapeutics die FDA-Zulassung für eine Studie mit Apilimod gegen COVID-19, um festzustellen, ob es den Schweregrad der Krankheit verringert.

Apilimod jetzt in COVID-19-Studie

Ende Juli gab AI Therapeutics eine neue randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Apilimod (in der Studie als LAM-002 bezeichnet) bekannt. Die Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Apilimod bei der Verringerung der Virusmenge bei etwa 142 Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung im Frühstadium testen.

In Zukunft hofft Kirchhausen, weitere Medikamente zu identifizieren, die zusätzlich zu einem PIKfyve-Kinase-Hemmer verabreicht werden können. „Vielleicht ein Entzündungshemmer oder andere Medikamente, die auf die Proteasen abzielen, die das Virus für den Zelleintritt aktivieren, zusätzlich zu etwas, das die Viruslast senkt, wie unser Medikament“, sagt er.

Sean Whelan von der Universität Washington ist Mitautor der Studie. Yuan-Lin Kang und Yi-ying Chou von Boston Children’s sind Mitautoren. Ebenfalls beteiligt sind Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen und Michael Diamond von der Washington University sowie Timothy K. Soh und David Cureton von der Harvard Medical School.

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