Eraxis

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Anidulafungin je protiplísňové léčivo.

Farmakokinetika

Všeobecné farmakokinetické charakteristiky

Farmakokinetika anidulafunginu po intravenózním (IV) podání byla charakterizována u zdravých subjektů, speciálních populací a pacientů. Systémové expozice anidulafunginu jsou úměrné dávce a mají nízkou variabilitu mezi subjekty (variační koeficient <25 %), jak ukazuje tabulka 4. Ustáleného stavu bylo dosaženo první den po nasycovací dávce (dvojnásobek denní udržovací dávky) a odhadovaný faktor plazmatické akumulace v ustáleném stavu je přibližně 2.

Tabulka 4: Průměrné (%CV) farmakokinetické parametry anidulafunginu v ustáleném stavu po intravenózním podávání anidulafunginu jednou denně po dobu 10 dnů u zdravých dospělých osob

PK parametr*	Dávkovací režim anidulafunginu IV (LD/MD, mg)†
	70/35‡,§ (N=6)	200/100 (N=10)	260/130§,¶ (N=10)
Cmax, ss	3.55 (13,2)	8,6 (16,2)	10,9 (11,7)
AUCss	42,3 (14,5)	111,8 (24,9)	168.9 (10,8)
CL	0,84 (13,5)	0,94 (24,0)	0,78 (11,3)
t½	43.2 (17,7)	52,0 (11,7)	50,3 (9,7)
Cmaxss = vrcholová koncentrace v ustáleném stavu AUCss = plocha pod koncentrací v závislosti na ustáleném stavu. křivky času CL = clearance t ½ = terminální eliminační poločas *Parametry byly získány ze samostatných studií †LD/MD: nakládací dávka/udržovací dávka jednou denně ‡Data byla získána 7. den §Bezpečnost a účinnost těchto dávek nebyla stanovena ¶Viz OVERDOSAGE

Klirens anidulafunginu je přibližně 1 l/h a anidulafungin má terminální eliminační poločas 40–50 hodin.

Distribuce

Farmakokinetika anidulafunginu po intravenózním podání je charakterizována krátkým distribučním poločasem (0,5–1 hodina) a distribučním objemem 30–50 l, který je podobný celkovému objemu tělesných tekutin. Anidulafungin je značně vázán (>99 %) na lidské plazmatické bílkoviny.

Metabolismus

Hepatální metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky relevantním substrátem, induktorem ani inhibitorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP450). Je nepravděpodobné, že by anidulafungin měl klinicky relevantní účinky na metabolismus léčiv metabolizovaných izoenzymy CYP450.

Anidulafungin podléhá při fyziologické teplotě a pH pomalé chemické degradaci na peptid s otevřeným kruhem, který postrádá antimykotickou aktivitu. Poločas rozkladu anidulafunginu in vitro za fyziologických podmínek je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným kruhem následně přeměněn na peptidické degradanty a vyloučen.

Exkrece

V jednorázové klinické studii byl zdravým osobám podán radioaktivně značený (14C) anidulafungin. Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo během 9 dnů vyloučeno ve stolici, z čehož méně než 10 % tvořilo intaktní léčivo. Méně než 1 % podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí. Koncentrace anidulafunginu klesly pod dolní mez stanovitelnosti 6 dní po podání dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity léčiva bylo zjištěno v krvi, moči a stolici 8 týdnů po podání dávky.

Specifické populace

Pacienti s houbovými infekcemi

Farmakokinetické analýzy populace ze čtyř klinických studií zahrnujících 107 mužů a 118 žen s houbovými infekcemi ukázaly, že farmakokinetické parametry anidulafunginu nejsou ovlivněny věkem, rasou ani přítomností souběžných léků, které jsou známými metabolickými substráty, inhibitory nebo induktory.

Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s plísňovými infekcemi je podobná farmakokinetice pozorované u zdravých osob. Farmakokinetické parametry anidulafunginu odhadnuté pomocí populačního farmakokinetického modelování po intravenózním podání udržovací dávky 50 mg/den nebo 100 mg/den (po zaváděcí dávce) jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Průměrné (%CV) farmakokinetické parametry anidulafunginu v ustáleném stavu po intravenózním podání anidulafunginu pacientům s houbovými infekcemi odhadnuté pomocí populačního farmakokinetického modelování

PK parametr*	Anidulafungin v režimu intravenózního dávkování (LD/MD, mg)†
	100/50	200/100
Cmax, ss	4.2 (22,4)	7,2 (23,3)
Cmin, ss	1,6 (42,1)	3,3 (41,8)
AUCSS	55.2 (32,5)	110,3 (32,5)
CL	1,0 (33,5)
t½,β,‡	26,5 (28.5)
*Všechny parametry byly odhadnuty populačním modelováním pomocí dvoukompartmentového modelu s eliminací prvního řádu; AUCss, Cmaxss a Cminss (ustálený stav plazmatické koncentrace v korytu) byly odhadnuty pomocí jednotlivých PK parametrů a rychlosti infuze 1 mg/min pro podání doporučených dávek 50 a 100 mg/den. †LD/MD: nasycovací dávka/denní udržovací dávka ‡ t½β je převažující eliminační poločas, který charakterizuje většinu časového profilu koncentrace-½, β

Pohlaví

Úpravy dávkování na základě pohlaví nejsou nutné. Plazmatické koncentrace anidulafunginu u zdravých mužů a žen byly podobné. Ve studiích s vícedávkovými pacienty byla clearance léčiva o něco rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.

Geriatričtí pacienti

U geriatrických pacientů není nutná úprava dávkování. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že medián clearance se mírně liší mezi skupinou starších pacientů (pacienti ≥65 let, medián CL=1,07 l/h) a skupinou nestarších pacientů (pacienti <65 let, medián CL=1,22 l/h) a rozsah clearance je podobný.

Rasa

Úpravy dávkování na základě rasy nejsou nutné. Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.

Stav HIV

Nezávisle na souběžné antiretrovirové léčbě není nutná úprava dávkování na základě stavu HIV.

Jaterní nedostatečnost

Anidulafungin není metabolizován hepatálně. Farmakokinetika anidulafunginu byla zkoumána u osob s jaterní insuficiencí Childovy-Pughovy třídy A, B nebo C. Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní insuficience. Ačkoli u pacientů s jaterní insuficiencí Child-Pugh C bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo v rozmezí populačních odhadů zaznamenaných u zdravých subjektů .

Renální insuficience

Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance. V klinické studii u subjektů s mírnou, středně těžkou, těžkou nebo konečnou fází (závislou na dialýze) renální insuficience byla farmakokinetika anidulafunginu podobná farmakokinetice pozorované u subjektů s normální funkcí ledvin. Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy .

Pediatrická

Farmakokinetika anidulafunginu po denních dávkách byla zkoumána u imunokompromitovaných dětských (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) pacientů s neutropenií. Ustáleného stavu bylo dosaženo první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky) a Cmax a AUCss se zvyšovaly úměrně dávce. Koncentrace a expozice po podání udržovacích dávek 0,75 a 1,5 mg/kg/den byly u této populace podobné těm, které byly pozorovány u dospělých po podání udržovacích dávek 50 a 100 mg/den (jak je uvedeno v tabulce 6).

Tabulka 6: Průměrné (%CV) farmakokinetické parametry anidulafunginu v ustáleném stavu po intravenózním podání anidulafunginu jednou denně u pediatrických subjektů

PK parametr*	Dávkovací režim anidulafunginu IV (LD/MD, mg/kg)†
	1.5/0.75		3.0/1.5
Věková skupina ‡	2-11 let (N = 6)	12-17 let (N = 6)	2-11 let (N = 6)	12-17 let (N = 6)
Cmax, ss	3.32 (50.0)	4.35 (22.5)	7.57 (34.2)	6.88 (24.3)
AUCss	41,1 (38,4)	56,2 (27,8)	96,1 (39,5)	102,9 (28.2)
*Údaje byly získány 5. den †LD/MD: Zaváděcí dávka/denní udržovací dávka ‡Bezpečnost a účinnost nebyla u pediatrických pacientů ve věku ≤ 16 let stanovena

Lékové interakce

Studie in vitro ukázaly, že anidulafungin není metabolizován lidským cytochromem P450 ani izolovanými lidskými hepatocyty, a v klinicky relevantních koncentracích významně neinhibuje aktivity lidských izoforem CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A). Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní lékové interakce s léky, které se pravděpodobně podávají společně s anidulafunginem.

Cyklosporin (substrát CYP3A4)

Ve studii, ve které 12 zdravých dospělých osob dostávalo 100 mg/denní udržovací dávku anidulafunginu po 200 mg nasycovací dávce (v 1. až 8. den) a v kombinaci s 1. dávkou anidulafunginu (v 1. až 8. den).25 mg/kg perorálního cyklosporinu dvakrát denně (ve dnech 5 až 8), nebyl ustálený stav C anidulafunginu významně změněn cyklosporinem; ustálený stav AUC anidulafunginu byl zvýšen o 22 %. Samostatná studie in vitro ukázala, že anidulafungin nemá žádný vliv na metabolismus cyklosporinu .

Vorikonazol (inhibitor a substrát CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4)

Ve studii, ve které 17 zdravých osob dostávalo 100 mg/den udržovací dávky anidulafunginu po 200 mg nakládací dávce, 200 mg dvakrát denně perorálního vorikonazolu (po dvou 400 mg nakládacích dávkách) a obojí v kombinaci, nebyly Cmax a AUC anidulafunginu a vorikonazolu v ustáleném stavu významně změněny společným podáváním .

Takrolimus (substrát CYP3A4)

Ve studii, ve které 35 zdravých osob dostalo jednorázovou perorální dávku 5 mg takrolimu (1. den), 100 mg/den udržovací dávku anidulafunginu po 200 mg nakládací dávce (4. až 12. den) a obojí v kombinaci (13. den), nebyly Cmax a AUC anidulafunginu a takrolimu v ustáleném stavu významně změněny společným podáváním .

Rifampin (silný induktor CYP450)

Farmakokinetika anidulafunginu byla zkoumána u 27 pacientů, kterým byl současně podáván anidulafungin a rifampin. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že ve srovnání s údaji od pacientů, kteří nedostávali rifampin, nebyla farmakokinetika anidulafunginu významně změněna současným podáváním s rifampinem .

Amfotericin B liposom Pro injekce

Farmakokinetika anidulafunginu byla zkoumána u 27 pacientů, kterým byl současně podáván liposomální amfotericin B. U pacientů, kteří nedostávali rifampin, byla farmakokinetika anidulafunginu významně změněna. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že ve srovnání s údaji od pacientů, kteří nedostávali amfotericin B, nebyla farmakokinetika anidulafunginu významně změněna současným podáním s amfotericinem B .

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Anidulafungin je polosyntetický echinokandin s antimykotickou aktivitou. Anidulafungin inhibuje glukan-syntázu, enzym přítomný v houbových, ale nikoli savčích buňkách. To vede k inhibici tvorby 1,3-β-D-glukanu, základní složky buněčné stěny hub.

Rezistence

Rezistence k echinokandinům je způsobena bodovými mutacemi v genech (FKS1 a FKS2) kódujících podjednotky enzymového komplexu glukan syntázy. Byly hlášeny případy izolátů Candida se sníženou citlivostí k anidulafunginu, což naznačuje možnost vzniku rezistence k léčivu. Klinický význam tohoto pozorování není zcela objasněn.

Antimikrobiální aktivita

Anidulafungin se ukázal být účinný proti většině izolátů následujících mikroorganismů jak in vitro, tak v klinických infekcích:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Následující údaje in vitro jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90 % následujících hub vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentraci (MIC) nižší nebo rovnou citlivému bodu zlomu pro anidulafungin proti izolátům následujících

druhů Candida. Účinnost anidulafunginu při léčbě klinických infekcí způsobených těmito houbami však nebyla stanovena v odpovídajících a dobře kontrolovaných klinických studiích:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Testování citlivosti

Specifické informace týkající se interpretačních kritérií testů citlivosti a souvisejících testovacích metod a standardů kontroly kvality uznaných FDA pro tento léčivý přípravek naleznete na adrese: https://www.fda.gov/STIC.

Toxikologie a/nebo farmakologie u zvířat

V tříměsíčních studiích byla u opic a potkanů pozorována jaterní toxicita, včetně hepatocelulární nekrózy jednotlivých buněk, hepatocelulární hypertrofie a zvýšené hmotnosti jater při dávkách odpovídajících 5–6násobku expozice u člověka. U obou druhů byla hepatocelulární hypertrofie zaznamenána ještě měsíc po ukončení dávkování.

Klinické studie

Kandidémie a jiné kandidové infekce (nitrobřišní absces a peritonitida)

Bezpečnost a účinnost přípravku ERAXIS byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené studii fáze 3 u pacientů s kandidémií a/nebo jinými formami invazivní kandidózy. Pacienti byli randomizováni k podávání přípravku ERAXIS jednou denně intravenózně (200 mg zaváděcí dávka následovaná 100 mg udržovací dávkou) nebo intravenózně flukonazolu (800 mg zaváděcí dávka následovaná 400 mg udržovací dávkou). Pacienti byli stratifikováni podle skóre APACHE II (≤20 a >20) a přítomnosti či nepřítomnosti neutropenie. Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou nebo meningitidou nebo pacienti s infekcí způsobenou C. krusei byli ze studie vyloučeni. Léčba byla podávána po dobu nejméně 14 a nejvýše 42 dnů. Pacienti v obou ramenech studie mohli přejít na perorální flukonazol po nejméně 10 dnech intravenózní léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčbu, byli afebrilní po dobu nejméně 24 hodin a poslední krevní kultivace byla negativní na druh Candida.

Pacienti, kteří obdrželi alespoň jednu dávku studijního léku a kteří měli pozitivní kultivaci na druh Candida z normálně sterilního místa před vstupem do studie (modifikovaná intent-to-treat populace), byli zahrnuti do analýzy celkové odpovědi na konci intravenózní léčby. Úspěšná globální odpověď vyžadovala klinické vyléčení nebo zlepšení (významné, ale neúplné vymizení příznaků a symptomů kandidové infekce a žádná další antimykotická léčba) a dokumentovanou nebo předpokládanou mikrobiologickou eradikaci. Pacienti s neurčitým výsledkem byli v této populaci analyzováni jako neúspěšní.

Dvě stě padesát šest pacientů v populaci se záměrem léčby (ITT) bylo randomizováno a dostalo alespoň jednu dávku studijního léku. U pacientů léčených přípravkem ERAXIS bylo věkové rozmezí 16 až 89 let, rozdělení podle pohlaví bylo 50 % mužů a 50 % žen a rozdělení podle rasy bylo 71 % bělochů, 20 % černochů/afroameričanů, 7 % hispánců a 2 % jiných ras. Průměrná doba trvání intravenózní léčby byla 14 a 11 dní ve skupině pacientů léčených přípravkem ERAXIS a flukonazolem. U těch, kteří dostávali perorální flukonazol, byl medián trvání perorální léčby 7 dní v rameni ERAXIS a 5 dní v rameni s flukonazolem.

Rozložení pacientů je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7: Dispozice pacientů a důvody ukončení léčby ve studii kandidémie a jiných kandidových infekcí

.

.

	ERAXIS n (%)	Flukonazol n (%)
Léčení pacienti	131	125
Pacienti, kteří dokončí studii do 6 týdnů sledování-up	94 (72)	80 (64)
Přerušení užívání studijní medikace
Celkem přerušili užívání studijní medikace	34 (26)	48 (38)
Přerušeno z důvodu nežádoucích účinků	12 (9)	21 (17)
Přerušeno z důvodu nedostatečné účinnosti	11 (8)	16 (13)

Dvě stě čtyřicet-pět pacientů (127 ERAXIS, 118 flukonazol) splnilo kritéria pro zařazení do souboru MITT. Z nich 219 pacientů (116 ERAXIS, 103 flukonazol) mělo pouze kandidémii. Rizikovými faktory pro kandidémii u pacientů v obou léčebných ramenech v této studii byly: přítomnost centrálního žilního katétru (78 %), užívání širokospektrých antibiotik (69 %), nedávná operace (42 %), nedávná hyperalimentace (25 %) a základní malignita (22 %). Nejčastějším druhem izolovaným na počátku studie byl C. albicans (62 %), následovaný C. glabrata (20 %), C. parapsilosis (12 %) a C. tropicalis (11 %). Většina (97 %) pacientů nebyla neutropenická (ANC >500) a 81 % mělo skóre APACHE II menší nebo rovno 20.

Globální úspěšnost u pacientů s kandidémií a jinými infekcemi vyvolanými kandidami je shrnuta v tabulce 8.

Tabulka 8: Analýza účinnosti: Globální úspěšnost u pacientů s kandidémií a jinými kandidovými infekcemi (populace MITT)

Časový bod	ERAXIS (N=127) n (%)	Flukonazol (N=118) n (%)	Rozdíl v léčbě*, % (95% C.I.)
Ukončení IV terapie	96 (75,6)	71 (60,2)	15,4 (3,9, 27,0)
Ukončení veškeré terapie†	94 (74,0)	67 (56.8)	17,2 (2,9, 31,6)‡
2 týdny sledování	82 (64,6)	58 (49.2)	15,4 (0,4, 30,4)‡
6 týdnů sledování	71 (55,9)	52 (44.1)	11,8 (-3,4, 27,0)‡
*Vypočítáno jako ERAXIS minus flukonazol †33 pacientů v každém rameni studie (26 % léčených ERAXIS a 29 % léčených flukonazolem) přešlo po ukončení intravenózní léčby na perorální flukonazol. ‡98,3% intervaly spolehlivosti, upravené post hoc pro vícenásobné srovnání sekundárních časových bodů

Tabulka 9 uvádí celkovou odpověď podle pacientů s kandidémií nebo více místy infekce Candida a údaje o mortalitě pro populaci MITT.

Tabulka 9: Globální odpověď a mortalita u kandidémie a dalších infekcí vyvolaných kandidami

	ERAXIS	Flukonazol	Rozdíl mezi skupinami * (95% CI)
Čís. pacientů MITT	127	118
Globální úspěšnost (MITT) na konci IV terapie
Kandidémie	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5, 26.9)
Neutropenický	½	2/4	–
Neutropenický	87/114 (76,3 %)	61/99 (61.6%)	–
Více míst
Peritoneální tekutina/ nitrobřišní absces	4/6	5/6	–
Krev/peritoneum (intra-břišní absces)	2/2	0/2	–
Krvácení/bile	–	1/1	–
Krev/ledviny	–	1/1	–
Slinivka	–	0/3	–
Břišní absces	–	1/2	–
Pleurální tekutina	1/1	–	—
Krev/pleurální tekutina	0/1	–	–
Biopsie krve/levé stehenní léze	1/1	–	–
Celkem	8/11 (72.7%)	8/15 (53,3%)	–
Mortalita
Celková mortalita studie	29/127 (22.8 %)	37/118 (31,4 %)	–
Mortalita během studijní léčby	10/127 (7,9 %)	17/118 (14.4%)	–
Úmrtnost způsobená kandidami	2/127 (1,6%)	5/118 (4.2%)	–
* Vypočítáno jako ERAXIS minus flukonazol

Esophageal Candidiasis

ERAXIS byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované studii 3. fáze. Tři sta pacientů dostávalo přípravek ERAXIS (100 mg nasycovací dávka intravenózně 1. den a následně 50 mg/den intravenózně) a 301 pacientů dostávalo perorální flukonazol (200 mg nasycovací dávka 1. den a následně 100 mg/den). Délka léčby byla 7 dní po odeznění příznaků minimálně 14 a maximálně 21 dní.

Ze 442 pacientů s kultivačně potvrzenou jícnovou kandidózou měla většina pacientů (91 %) na počátku léčby izolovaný C. albicans.

Léčebné skupiny byly podobné v demografických a dalších základních charakteristikách. U pacientů léčených přípravkem ERAXIS bylo věkové rozmezí 16 až 69 let, rozdělení podle pohlaví bylo 42 % mužů a 58 % žen a rozdělení podle rasy bylo 15 % bělochů, 49 % černochů/afroameričanů, 15 % asiatů, 0,3 % hispánců a 21 % jiných ras.

V této studii bylo z 280 testovaných pacientů 237 (84,6 %) HIV pozitivních. V obou skupinách byl medián doby do vymizení příznaků 5 dní a medián trvání léčby 14 dní.

Účinnost byla hodnocena podle endoskopického výsledku na konci léčby (EOT). Pacienti byli považováni za klinicky hodnotitelné, pokud absolvovali alespoň 10 dní terapie, měli hodnocení EOT s jiným klinickým výsledkem než „neurčitý“, měli endoskopii při EOT a neměli žádné porušení protokolu před návštěvou EOT, které by ovlivnilo hodnocení účinnosti.

Endoskopický úspěch, definovaný jako vyléčení (endoskopický stupeň 0 na čtyřbodové stupnici závažnosti) nebo zlepšení (pokles o jeden nebo více stupňů oproti výchozímu stavu), byl zaznamenán u 225/231 (97,4 %) pacientů léčených přípravkem ERAXIS a 233/236 (98,7 %) pacientů léčených flukonazolem (tabulka 10). U většiny těchto pacientů se jednalo o endoskopické vyléčení (stupeň=0). Dva týdny po ukončení léčby měla skupina pacientů léčených přípravkem ERAXIS významně více endoskopicky dokumentovaných relapsů než skupina pacientů léčených flukonazolem, a to 120/225 (53,3 %) vs. 45/233 (19,3 %) (tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky endoskopie u pacientů s jícnovou kandidózou (klinicky hodnotitelná populace)

.

Endoskopická odpověď na konci léčby
Odpověď		ERAXIS N=231	Flukonazol N=236	Rozdíl v léčbě*	95% CI
Endoskopický úspěch, n (%)		225 (97.4)	233 (98,7)	-1,3%	-3,8%, 1,2%
	Vyléčení	204 (88.3)	221 (93,6)
	Zlepšení	21 (9.1)	12 (5,1)
Selhání, n (%)		6 (2,6)	3 (1.3)
Počet endoskopických relapsů při následném sledování, 2 týdny po léčbě
		ERAXIS	Flukonazol	Rozdíl v léčbě*	95% CI
Endoskopický relaps, n/N (%)		120/225 (53.3%)	45/233 (19.3%)	34.0%	25.8%, 42.3%
* Vypočítáno jako ERAXIS minus flukonazol

Klinický úspěch (vyléčení nebo zlepšení klinických příznaků včetně odynofagie/dysfagie a retrosternální bolesti) nastal u 229/231 (99.1 %) pacientů léčených přípravkem ERAXIS a 235/236 (99,6 %) pacientů léčených flukonazolem na konci léčby. U pacientů s C. albicans došlo na konci terapie k mikrobiologickému úspěchu u 142/162 (87,7 %) pacientů ze skupiny léčené přípravkem ERAXIS a u 157/166 (94,6 %) pacientů ze skupiny léčené flukonazolem. U pacientů s jinými druhy Candida než C. albicans došlo k úspěchu u 10/12 (83,3 %) pacientů ze skupiny léčené přípravkem ERAXIS a u 14/16 (87,5 %) pacientů ze skupiny léčené flukonazolem.

.