7-Hidroximitraginina
Dolor neuropáticoEditar
(E)-metil 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-etil-7a-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahidroindoloquinolizin-2-yl)-3-metoxiacrilato (7-hidroximitraginina), principal componente activo de la medicina tradicional a base de hierbas Mitragyna speciosa, es un alcaloide indol que es estructuralmente diferente de la morfina. La 7-hidroximitraginina induce un potente efecto antinociceptivo en el dolor agudo del ratón a través de los receptores μ-opioides. En este estudio, desarrollamos los agonistas μ- y δ-opioides de doble acción MGM-15 y MGM-16 a partir de la 7-hidroximitraginina para el tratamiento del dolor agudo y crónico. El MGM-16 mostró una potencia superior a la de la 7-hidroximitraginina y el MGM-15 en ensayos in vitro e in vivo. El MGM-16 mostró una elevada afinidad por los receptores μ- y δ-opioides, con valores de K(i) de 2,1 y 7,0 nM, respectivamente. El MGM-16 mostró efectos agonistas completos de los μ- y δ-opioides en un ensayo de unión a guanosina 5′-O-(3-tiotrifosfato) y en una prueba funcional utilizando contracciones eléctricas del íleon de cobaya y del conducto deferente de ratón. La administración sistémica de MGM-16 produjo efectos antinociceptivos en un modelo de dolor agudo de ratón y efectos antialodínicos en un modelo de dolor crónico. El efecto antinociceptivo del MGM-16 fue aproximadamente 240 veces más potente que el de la morfina en una prueba de deslizamiento de la cola en ratones, y su efecto antialodínico fue aproximadamente 100 veces más potente que el de la gabapentina en ratones ligados parcialmente al nervio ciático, especialmente con la administración oral. El efecto antinociceptivo del MGM-16 fue total y parcialmente bloqueado por el antagonista μ-selectivo clorhidrato de β-funaltrexamina (β-FNA) y por el antagonista δ-selectivo naltrindol, respectivamente, en una prueba de deslizamiento de la cola. El efecto antialodínico del MGM-16 fue completamente bloqueado por el β-FNA y el naltrindol en un modelo de dolor neuropático. Estos resultados sugieren que el MGM-16 podría convertirse en una clase de compuesto con potencial utilidad terapéutica para el tratamiento del dolor neuropático.