Acitretina : Una revisión de su farmacología y uso terapéutico
Sinopsis: La acitretina (etretina), un retinoide monoaromático de segunda generación para el tratamiento de la psoriasis grave y otras dermatosis, es el principal metabolito activo del etretinato y posee un índice terapéutico similar; es decir, una relación similar entre la eficacia clínica y los efectos adversos. Cuando se utiliza solo en una dosis de mantenimiento de 30 a 50 mg diarios, la acitretina es eficaz en el tratamiento de la psoriasis, provocando una reducción de la gravedad de la descamación, el eritema y la induración. La eficacia parece aumentar aún más si se combina con la fotoquimioterapia con psoraleno-ultravioleta A (PUVA) o con la irradiación ultravioleta B (UVB). Estas combinaciones reducen el tiempo hasta la eliminación de la lesión y reducen la dosis total de radiación, mejorando la seguridad general. Los estudios comparativos han confirmado la equivalencia de la acitretina y el etretinato en cuanto a eficacia y toxicidad. Las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y, en general, son típicas de la hipervitaminosis A. Son especialmente frecuentes la alopecia y los síntomas mucocutáneos como la queilitis y la sequedad de las mucosas. También se producen hipertrigliceridemia y elevación de los niveles de colesterol. El examen del perfil farmacocinético de la acitretina revela su principal ventaja sobre el etretinato. La acitretina es menos lipofílica que el etretinato, y su falta de secuestro en los lugares de almacenamiento graso «profundo» se refleja en una semivida de eliminación terminal comparativamente corta, de 50 a 60 horas, frente a los 120 días del etretinato. Debido a su potencial teratogénico, la acitretina está estrictamente contraindicada en mujeres en edad fértil, a menos que se empleen medidas anticonceptivas eficaces. Se ha identificado etretinato en muestras de plasma de algunos pacientes tratados con acitretina. Por lo tanto, la acitretina tiene un lugar establecido en el tratamiento de los trastornos queratinizantes, aunque su uso en mujeres en edad fértil debe ir acompañado de medidas anticonceptivas eficaces, con un periodo anticonceptivo adicional de 2 años tras la finalización de la terapia.
Propiedades farmacodinámicas: La investigación de las propiedades farmacodinámicas de la acitretina se ha visto limitada en cierta medida por la falta de un modelo experimental adecuado. Aunque los resultados in vitro utilizando fibroblastos de piel humana normal han sido contradictorios, la acitretina modula generalmente la proliferación celular en cultivos de afecciones hiperproliferativas como la psoriasis o la neoplasia, e inhibe el crecimiento y la diferenciación de las células epidérmicas. La acitretina también inhibe la hiperplasia inducida químicamente, y provoca la regresión o inhibe el crecimiento y el desarrollo de una serie de líneas celulares de carcinoma establecidas o transplantables. El mecanismo de acción de la acitretina en los trastornos hiperproliferativos aún no se ha dilucidado por completo; sin embargo, parece haber una serie de efectos celulares. Los candidatos a receptores diana incluyen la proteína de unión al ácido retinoico celular (CRABP), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y los receptores nucleares del ácido retinoico (RAR). La acitretina se une de forma competitiva a la CRABP, una proteína presente en altas concentraciones en las placas psoriásicas, e induce una marcada elevación de los niveles de CRABP en la epidermis normal. Sin embargo, la 13-cis-acitretina no se une a la CRABP y la acitretina puede actuar a través de la activación de los RAR tras su conversión en una sustancia que se une a estos receptores. Además, el receptor del EGF puede estar implicado, ya que se ha descubierto que la acitretina influye en su modulación normal del crecimiento celular tanto en los fibroblastos normales como en las líneas celulares de carcinoma escamoso. Las proteínas quinasas dependientes del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y la ornitina descarboxilasa son probables mediadores de la respuesta clínica. Además, la acitretina muestra efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios. Se hipotetiza que los mecanismos implican la inhibición de la acumulación de leucocitos polimorfonucleares en el estrato córneo, la inhibición de la blastogénesis linfocítica por mitógenos y la estimulación de la citotoxicidad mediada por células T.
Estudios farmacocinéticos: Tras la administración oral del fármaco a pacientes con psoriasis, las concentraciones plasmáticas máximas de acitretina oscilan entre 98 y 526 µg/L y se alcanzan aproximadamente 1,9 horas después de una dosis única de 40 mg. La acitretina se distribuye ampliamente en el organismo y su biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 60%. Se une ampliamente a la albúmina y tiene una alta afinidad por la CRABP. Menos del 5% de la acitretina se une a las lipoproteínas, lo que se refleja en su falta comparativa de secuestro en los sitios de almacenamiento grasos «profundos» y en su corta vida media de eliminación terminal en relación con el etretinato. Los estudios de dosis múltiples han indicado una semivida de eliminación de 50 a 60 horas, y ni la acitretina ni su homólogo isomérico, la 13-cis-acitretina, son detectables en el plasma entre 3 y 4 semanas después del cese del tratamiento a largo plazo. La interconversión isomérica es frecuente tras la administración oral de acitretina: las concentraciones plasmáticas máximas medias del metabolito 13-cis-isomérico son más bajas y se producen ligeramente más tarde que con la acitretina. Las concentraciones plasmáticas mínimas de este metabolito tras la administración a largo plazo de acitretina son unas 5 veces mayores que las del fármaco principal y la semivida de eliminación terminal es unas 15 veces mayor. La acitretina se excreta predominantemente por vía renal y hepática, como glucurónidos en la bilis o como productos con cadenas laterales acortadas en la orina. En la sangre, se han identificado la 13-cis-acitretina y otros 3 metabolitos. La cromatografía líquida/espectroscopia de masas ha identificado etretinato en muestras de plasma de algunos pacientes tratados con acitretina. Los resultados obtenidos hasta ahora son preocupantes en cuanto a un posible efecto teratogénico en las pacientes. Por lo tanto, es conveniente aumentar el período de anticoncepción posterior a la terapia a 2 años en lugar de los 2 meses preconizados anteriormente, hasta que se hayan obtenido aclaraciones sobre estos resultados recientes.
Eficacia terapéutica: Los ensayos con una fase inicial a doble ciego y una fase posterior no comparativa de hasta 6 meses de duración han demostrado la eficacia de la acitretina administrada por vía oral (generalmente de 25 a 75 mg/día) en el tratamiento de la psoriasis grave. Las variantes de la psoriasis vulgar son notablemente susceptibles al tratamiento y la acitretina también parece ser eficaz contra las formas graves de psoriasis pustulosa y eritrodérmica. Los estudios preliminares en pequeñas poblaciones de pacientes y una serie de informes de casos individuales sugieren que la acitretina, de 30 a 50 mg/día, es beneficiosa en una variedad de otros trastornos cutáneos, como la enfermedad de Darier, el lupus eritematoso y la ictiosis grave recesiva ligada al cromosoma X. La rareza de estas afecciones impide la realización de ensayos extensos adecuados. El doble ciego en los ensayos controlados con placebo es difícil de mantener debido a la naturaleza ubicua y distintiva de los efectos adversos inducidos por la acitretina. Sin embargo, las estrategias de doble cegamiento se han utilizado eficazmente en estudios en los que una fase de búsqueda de dosis precedió a una fase no comparativa de mayor duración. Las evaluaciones subjetivas han revelado un aclaramiento de bueno a excelente (⩾ 50%) de la psoriasis grave en > el 75% de los pacientes: la gravedad de la descamación, el eritema y la induración epidérmica, así como el porcentaje de afectación de la superficie corporal, se reducen. Los estudios comparativos en pacientes con psoriasis indican que la acitretina es comparable con el etretinato en términos de eficacia terapéutica y efectos adversos. Cuando la acitretina se combina con la fotoquimioterapia con psoraleno-ultravioleta A (PUVA), la eficacia clínica mejora, como demuestra la mayor tasa de remisión completa y la reducción del tiempo hasta la desaparición de la psoriasis. También se reduce la necesidad de irradiación total. También se consiguen resultados similares cuando se combina la acitretina con la irradiación ultravioleta B.
Efectos adversos: La terapia con acitretina tiene efectos adversos distintivos generalmente típicos de la hipervitaminosis A. Aunque la incidencia de efectos adversos clínicos mucocutáneos es alta, su gravedad no suele requerir la retirada de la terapia, y revierten completamente al suspender el tratamiento. Los efectos adversos suelen estar relacionados con la dosis, aunque la alopecia también depende de la duración del tratamiento. Las reacciones mucocutáneas son las más frecuentes: sequedad de las membranas mucosas de los ojos, la nariz y los labios, y queilitis en casi todos los pacientes. Otros síntomas clínicos son la alopecia, la descamación de la piel, el prurito y la piel «pegajosa». A menudo se observan cambios en el perfil lipídico. La hipertrigliceridemia se produce en el 35% de los pacientes tratados con acitretina 50 mg/día, pero el aumento del colesterol sérico es menos frecuente. Los niveles de enzimas hepáticas también se ven afectados negativamente, se ha notificado hepatitis y el tratamiento con acitretina puede tener un efecto adverso sobre los huesos. Al igual que el etretinato, la acitretina es un potente teratógeno.
Dosificación y administración: La dosis inicial de acitretina ha oscilado habitualmente entre 10 y 75 mg/día por vía oral. Después de unas semanas, la dosis debe ajustarse individualmente para obtener una respuesta terapéutica óptima con efectos adversos tolerables. Las dosis de mantenimiento en estos ensayos han oscilado entre 30 y 50 mg/día. Algunas autoridades abogan por una terapia de dosis bajas al principio, seguida de un aumento progresivo de la dosis. Debido a su potente teratogenicidad y a la detección de etretinato en pacientes tratados con acitretina, el fármaco está contraindicado en mujeres en edad fértil, a menos que se adopten medidas anticonceptivas eficaces. Es esencial que se evite el embarazo durante los 2 años siguientes a la finalización de la terapia, en lugar de los 2 meses preconizados anteriormente.