Actividad antiinflamatoria de los antibióticos macrólidos dirigida por el patógeno y el huésped
- Abstract
- 1. Introducción
- 2. Actividades antiinflamatorias de los macrólidos dirigidas a los patógenos
- 2.1. Macrólidos y Pseudomonas aeruginosa
- 3. Efectos de los macrólidos en los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos
- 4. Inmunólidos
- 5. Afecciones clínicas para las que los macrólidos se utilizan principalmente por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras
- 5.1. Panbronquiolitis difusa (DPB)
- 5.4. Bronquiolitis obliterante (BOs)
- 5.5. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
- 5.6. Asma
- 5.7. Neumonía
- 5.8. Trastornos del tracto respiratorio superior
- 6. Conclusiones
Abstract
Los antibióticos macrólidos poseen varias propiedades secundarias beneficiosas que complementan su actividad antimicrobiana primaria. Además de los altos niveles de penetración en los tejidos, que pueden contrarrestar los patógenos bacterianos aparentemente resistentes a los macrólidos, estos agentes también poseen propiedades antiinflamatorias, no relacionadas con su actividad antimicrobiana primaria. Los macrólidos se dirigen a las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, así como a las células estructurales, y son beneficiosos para controlar las respuestas inflamatorias perjudiciales durante la infección bacteriana aguda y crónica. Estas actividades antiinflamatorias secundarias de los macrólidos parecen ser especialmente eficaces para atenuar la inflamación mediada por los neutrófilos. Esto, a su vez, puede contribuir a la utilidad de estos agentes en el tratamiento de trastornos inflamatorios agudos y crónicos de origen tanto microbiano como no microbiano, predominantemente de las vías respiratorias. Este artículo se centra en los diversos mecanismos de la actividad antiinflamatoria mediada por macrólidos que se dirigen tanto a los patógenos microbianos como a las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, con énfasis en su relevancia clínica.
1. Introducción
Los macrólidos, que son principalmente antibióticos, pertenecen al grupo de los policétidos de los productos naturales . Derivan su nombre de sus rasgos estructurales característicos, un anillo de lactona macrocíclico al que se unen varios desoxi azúcares, más comúnmente la cladinosa y la desosamina . Los antibióticos macrólidos más importantes son compuestos de 14, 15 y 16 miembros. La estructura molecular de la eritromicina de 14 miembros, el macrólido prototipo, se muestra en la figura 1. Los problemas de administración del fármaco derivados de la inestabilidad de los ácidos impulsaron el diseño de nuevos macrólidos. Estos compuestos incluyen (i) la claritromicina, la roxitromicina, la diritromicina y los cetólidos y fluorocetólidos, todos ellos con una estructura de anillo de 14 miembros; (ii) la azitromicina de 15 miembros; y (iii) los agentes de 16 miembros espiramicina, rokitamicina y josamicina.
La estructura molecular de la eritromicina, el prototipo de macrólido de 14 miembros .
Los antibióticos macrólidos se utilizan generalmente para tratar infecciones respiratorias y de tejidos blandos causadas por bacterias Gram-positivas. También son activos contra rickettsias, clamidias y Mycoplasma pneumoniae, así como contra algunos patógenos bacterianos Gram negativos, como Bacteroides fragilis, Bordetella pertussis, especies de Campylobacter, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Moxarella catarrhalis y especies de Neisseria. Los macrólidos más avanzados, la azitromicina y la claritromicina, así como los cetólidos/fluorocetólidos, tienen varias ventajas claras sobre la eritromicina. Entre ellas se encuentran la ampliación del espectro de actividad, la mejora de la farmacocinética, la farmacodinámica y la tolerabilidad, y la administración una vez al día. La azitromicina y, en menor medida, la claritromicina destacan por sus elevadas y prolongadas concentraciones en los focos de infección, alcanzando niveles tisulares de 10 a 100 veces y de 2 a 20 veces superiores a las concentraciones séricas, respectivamente. Ambos agentes también son concentrados intracelularmente por los macrófagos alveolares, alcanzando niveles de aproximadamente 400 veces (claritromicina) y 800 veces (azitromicina) por encima de las concentraciones séricas . El cetólido, telitromicina, también tiene una excelente penetración en los tejidos broncopulmonares y en los macrófagos, mientras que los macrólidos y los agentes similares a los macrólidos también son acumulados por los leucocitos polimorfonucleares (PMNL), que, a su vez, efectúan la entrega activa de estos agentes a los focos de infección bacteriana.
Con respecto a su mecanismo de acción antimicrobiana, los macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas. Esto se consigue mediante la unión reversible de estos agentes al sitio P de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano . La interacción macrólido/ribosoma tiene varias consecuencias aparentes, todas las cuales resultan en la inhibición de la síntesis proteica bacteriana. Estas son (i) la interferencia con la peptidiltransferasa, impidiendo la elongación de la cadena polipeptídica; (ii) la inhibición de la translocación ribosomal; y (iii) el desprendimiento intempestivo del peptidil-ARNt del ribosoma . Los macrólidos, cetólidos y fluorocetólidos poseen 1, 2 y 3 sitios de unión ribosómica, respectivamente. Aunque son predominantemente bacteriostáticos, las elevadas concentraciones tisulares y de macrófagos/PMNL alcanzadas por los macrólidos y agentes similares a los macrólidos pueden favorecer la actividad bactericida in vivo.
A pesar de su actividad antimicrobiana primaria, los macrólidos, a diferencia de la mayoría de otras clases de antibióticos, también poseen propiedades antiinflamatorias beneficiosas. Estos últimos efectos se consiguen por dos mecanismos distintos. En primer lugar, como consecuencia de su mecanismo primario de acción antimicrobiana dirigido a los ribosomas, inhiben la producción de toxinas microbianas proinflamatorias y otros factores de virulencia. Sorprendentemente, este mecanismo de actividad antiinflamatoria dirigido al patógeno también se ha descrito para una serie de patógenos bacterianos ostensiblemente resistentes a los macrólidos, como se describe a continuación. En segundo lugar, se ha informado de que los macrólidos poseen actividades antiinflamatorias secundarias que se dirigen a las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, así como a las células estructurales.
El resto de este artículo se dedica a considerar las actividades antiinflamatorias de los macrólidos y su relevancia terapéutica.
2. Actividades antiinflamatorias de los macrólidos dirigidas a los patógenos
Los antibióticos cooperan con las defensas del huésped para erradicar los patógenos microbianos. En este contexto, los patógenos expuestos a los antibióticos se debilitan, aumentando su vulnerabilidad a las defensas celulares y humorales del huésped. Aunque estas interacciones entre antibióticos y defensas del huésped son claramente beneficiosas, algunos antibióticos pueden desencadenar respuestas inflamatorias exageradas con consecuencias potencialmente dañinas para el huésped infectado. Entre ellos se encuentran los antibióticos bactericidas dirigidos a la pared celular, especialmente los betalactámicos, así como las fluoroquinolonas, que inician la liberación de toxinas intracelulares proinflamatorias y componentes de la pared celular de las bacterias dañadas y en desintegración. Ejemplos de ello son la toxina neumocócica, la neumolisina, así como los lipopolisacáridos derivados de la pared celular y los ácidos lipoteicoicos. Éstos inician respuestas inflamatorias exageradas por varios mecanismos, incluyendo (i) interacciones con receptores tipo Toll y receptores tipo oligomerización de nucleótidos (NOD) en las células inmunes e inflamatorias, así como en las células epiteliales; y (ii) la activación de las cascadas del complemento. Las actividades nocivas y proinflamatorias de los betalactámicos y las fluoroquinolonas se han demostrado en varios estudios, ya sea midiendo la liberación de toxinas intracelulares tras la exposición de bacterias susceptibles a estos agentes antimicrobianos in vitro , o en modelos animales de infección experimental en los que la supervivencia se correlaciona con las potencias antimicrobianas y proinflamatorias de los antibióticos .
A diferencia de los betalactámicos y las fluoroquinolonas, los antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas, en particular los macrólidos y los agentes similares a los macrólidos, impiden la liberación de toxinas proteicas proinflamatorias tanto de las bacterias Gram-positivas como de las Gram-negativas, así como la producción de otros factores de virulencia como las adhesinas bacterianas y el biofilm. Por consiguiente, las acciones dirigidas a los patógenos de los macrólidos son mucho menos propensas a desencadenar reacciones inflamatorias nocivas que las de los agentes abruptamente bactericidas, una afirmación que está respaldada por un considerable conjunto de pruebas experimentales. Esto incluye una serie de estudios in vitro que han demostrado los efectos inhibidores de los macrólidos y agentes similares a los macrólidos, a menudo a concentraciones inhibitorias subminimales (CIM), sobre la producción de toxinas bacterianas proinflamatorias/citocidas como (i) la neumolisina de Streptococcus pneumoniae , (ii) la leucocidina Panton-Valentine y la α-hemolisina de Staphylococcus aureus , y (iii) las toxinas tipo shiga de las cepas enterohemorrágicas de Escherichia coli . Por el contrario, se observó una liberación exagerada de estas toxinas cuando las bacterias fueron expuestas a betalactámicos o fluoroquinolonas.
Estos hallazgos se han confirmado en modelos animales de infección experimental. Spreer et al. en varios estudios utilizando un modelo de conejo de meningitis experimental han informado de que la administración del agente similar a los macrólidos, la clindamicina, así como la rifampicina, pero no el betalactámico, la ceftriaxona, redujo significativamente las concentraciones de neumolisina en el líquido cefalorraquídeo . Esto se asoció a una respuesta inflamatoria atenuada y a una menor lesión neuronal. Más recientemente, otros han investigado los efectos del tratamiento con (i) sólo ampicilina, (ii) sólo azitromicina o clindamicina, o (iii) ampicilina en combinación con azitromicina o clindamicina sobre la supervivencia utilizando un modelo murino de neumonía neumocócica secundaria asociada a la gripe . La tasa de supervivencia más baja en los animales tratados con antibióticos se observó en los ratones tratados sólo con ampicilina, mientras que las tasas más altas se observaron en los tratados con azitromicina o clindamicina individualmente o en combinación con ampicilina. La mejora de la supervivencia en los grupos tratados con azitromicina/clindamicina se asoció con una respuesta inflamatoria atenuada en las vías respiratorias caracterizada por la disminución tanto del número de células inflamatorias como de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias, así como por cambios histopatológicos menos graves .
Además de los efectos mencionados de los macrólidos en la amortiguación de las respuestas potencialmente dañinas en el entorno de las infecciones bacterianas agudas causadas por patógenos susceptibles a los macrólidos, cabe destacar que también se ha informado de que estos agentes inhiben la producción de toxinas proinflamatorias por patógenos ostensiblemente resistentes a los macrólidos. Además de los efectos inhibidores de los macrólidos sobre la producción de toxinas shiga por parte de E. coli mencionados anteriormente, también se ha informado de que estos agentes inhiben la producción de neumolisina por parte de cepas del neumococo resistentes a los macrólidos, tanto in vitro como in vivo. En un estudio anterior, Lagrou et al. informaron de que la exposición de una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a los macrólidos, productora de metilasa ribosómica y que expresaba ermAM, a una concentración sub-MIC de eritromicina impedía la adhesión de la bacteria a las células epiteliales respiratorias nasales humanas. Aunque el crecimiento de las bacterias no se vio afectado, la exposición a la eritromicina atenuó casi por completo la producción de neumolisina, que era la causa probable de la interferencia con la adherencia bacteriana . Estos resultados se confirmaron en un estudio posterior en el que Fukuda et al. informaron de que tanto la azitromicina como la claritromicina en concentraciones de 1-4 μg/mL inhibían la producción de neumolisina por parte de las cepas de neumococo resistentes a los macrólidos que coexpresan ermB y mefE/A in vitro . La administración de estos agentes a ratones (40-200 mg/kg) infectados experimentalmente con neumococos resistentes a los macrólidos dio lugar a una supervivencia prolongada, que se asoció a una disminución de las concentraciones de neumolisina en las vías respiratorias. Anderson et al. han descrito resultados similares, quienes informaron de que la exposición de una cepa de S. pneumoniae resistente a macrólidos y que expresaba ermB a una serie de macrólidos y agentes similares a los macrólidos dio lugar a una atenuación significativa de la producción de neumolisina, mientras que la amoxicilina, la ceftriaxona, la ciprofloxacina, la doxiciclina y la tobramicina no fueron eficaces .
Más recientemente, Cockeran et al. han intentado identificar la base molecular de los efectos inhibidores de los macrólidos sobre la producción de neumolisina por parte de cepas del neumococo resistentes a los macrólidos . Observaron que la exposición de 8 cepas diferentes resistentes a los macrólidos que expresan ermB (cada una con un valor MIC de >256 μg/mL) a la claritromicina dio lugar a una prolongación significativa de la fase de retardo del crecimiento bacteriano (4,9-12,2 horas en comparación con 1,2-4,9 horas para las bacterias no expuestas). Aunque la rápida inducción del gen ermB fue evidente, según un aumento de 4 veces en el ARNm dentro de los 15 minutos de exposición al antibiótico, la síntesis de la metilasa ribosomal es probablemente obstaculizada debido a la unión de la claritromicina al túnel de salida del péptido de la subunidad ribosomal grande, bloqueando la elongación de la cadena del péptido . La consecuencia es una susceptibilidad transitoria debido a la lenta adquisición del fenotipo de resistencia completa.
Mecanismos adicionales que se han notificado para apuntalar la eficacia de los macrólidos en modelos murinos de infección experimental incluyen altos niveles de acumulación intracelular de estos agentes por parte de los fagocitos y las células epiteliales, así como sus propiedades antiinflamatorias secundarias beneficiosas que se describen a continuación.
2.1. Macrólidos y Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista persistente que coloniza las vías respiratorias de los individuos inmunodeprimidos provocando una respuesta inflamatoria crónica e ineficaz. Esto, a su vez, da lugar a un daño tisular mediado por la inflamación y a una disfunción pulmonar, y es especialmente grave en los pacientes con fibrosis quística. Aunque los macrólidos no afectan al crecimiento de P. aeruginosa, son protectores al inhibir la producción de factores de virulencia que promueven la persistencia y son proinflamatorios. Entre ellos se encuentran (i) los pili proadhesivos de tipo IV, (ii) la elastasa pseudomonal que daña los tejidos, (iii) el ramnolípido proinflamatorio y (iv) el alginato y la biopelícula. El alginato es un exopolisacárido que funciona como cápsula antifagocítica, mientras que el biofilm es una matriz polimérica extracelular autogenerada en la que el patógeno se aísla tanto de los antibióticos como de las defensas celulares y humorales del huésped.
Las actividades antiinfecciosas y antiinflamatorias de los macrólidos, incluidos la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina, parecen dirigirse a la detección del quórum en P. aeruginosa. La detección del quórum es un mecanismo de comunicación intercelular microbiana que utiliza moléculas de señalización difusibles, conocidas como autoinductores, que permiten a las bacterias detectar y regular su densidad de población y aumentar su virulencia. Las bacterias gramnegativas suelen utilizar autoinductores de la familia del tipo I, conocidos como lactonas de L-homoserina acrilada, como principales mediadores de la detección del quórum. Tanto la azitromicina como la claritromicina inhiben la producción de esta clase de autoinductores por parte de P. aeruginosa. Es importante destacar que estos efectos fueron evidentes a concentraciones sub-MIC de ambos macrólidos, que en el caso de la azitromicina fue de 2 μg/mL . En el caso de la formación de biopelículas, la calidad de la biopelícula, en contraposición a la iniciación de la síntesis, pareció verse perjudicada por los macrólidos, lo que dio lugar a una alteración de la arquitectura, la estructura y la densidad, favoreciendo la penetración de los antibióticos . Las actividades antiinflamatorias dirigidas al patógeno de los macrólidos se resumen en la Tabla 1.
(i) Síntesis y liberación de toxinas proinflamatorias y factores de virulencia
(ii) Quorum quórum
(iii) Formación de biopelículas
Como estrategia para contrarrestar la P. aeruginosa en particular, las actividades antimicrobianas/antiinflamatorias mencionadas de los macrólidos son de beneficio comprobado en la terapia a largo plazo de la fibrosis quística , así como de los otros trastornos inflamatorios crónicos de las vías respiratorias descritos en lo sucesivo. Sin embargo, los beneficios de la administración a largo plazo de macrólidos deben equilibrarse con los riesgos potenciales, que incluyen el desarrollo de resistencia a los macrólidos y, de especial preocupación, el aumento de la susceptibilidad a la infección con micobacterias no tuberculosas como consecuencia de la interferencia con la acidificación lisosomal .
3. Efectos de los macrólidos en los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos
Además de la actividad antiinflamatoria dirigida por el patógeno, también se ha informado de que los macrólidos inhiben las actividades proinflamatorias de las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Inmunidad innata
En el marco de la inmunidad innata, la actividad antiinflamatoria predominante de los macrólidos parece lograrse a través de la modulación de las actividades proinflamatorias de los neutrófilos, en particular, la inhibición de la producción del potente activador de neutrófilos y quimioatrayente, la IL-8 . El aumento de la IL-8 en el esputo y el lavado broncoalveolar se asocia a la gravedad de las enfermedades inflamatorias crónicas, como la fibrosis quística (FQ) y la panbronquiolitis difusa (PDB). Se ha demostrado que la azitromicina, la eritromicina y la claritromicina atenúan la producción y la secreción de IL-8 por parte de las células del músculo liso de las vías respiratorias, los macrófagos alveolares y los fibroblastos gingivales humanos, así como otras citocinas como (i) la IL-1α y la IL-2 por parte de los macrófagos murinos y los esplenocitos, respectivamente; (ii) IL-1β, GM-CSF, TNF-α y MCP-1 por parte de los macrófagos; y (iii) IL-1β, IL-6 y TNF-α por parte de los monocitos de sangre periférica . Se cree que esto es el resultado de la supresión de la translocación nuclear de varios factores de transcripción por parte de los macrólidos, específicamente el factor nuclear (NF-) κB, la proteína activadora (AP-) 1 y la proteína de especificidad 1 en varios tipos de células inflamatorias y estructurales . Se cree que la inhibición de la señalización intracelular a través de las vías de la quinasa regulada por la señal extracelular 1 y 2 (ERK 1/2) y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38 median la disminución de NF-κ-B, AP-1 y la proteína de especificidad 1 en respuesta a la claritromicina . Además, se ha demostrado que la azitromicina atenúa la inducción de la IL-12p40 mediada por LPS/IFN-γ, probablemente por la inhibición de la unión de AP-1, el factor nuclear de las células T activadas (NFAT) y la proteína de unión a la secuencia de consenso del interferón (ICSBP) al sitio de unión al ADN del promotor de la IL-12p40 . Esto también puede ser un mecanismo importante para regular los efectos antiinflamatorios de la azitromicina en los macrófagos.
Es interesante que la capacidad de los antibióticos macrólidos para modular la expresión de citocinas por parte de los neutrófilos humanos y su capacidad para disminuir o aumentar las citocinas se cree que depende de la presencia o ausencia de bacterias . Se ha demostrado que la claritromicina inhibe la producción de IL-6 y TNF-α por parte de los neutrófilos cebados con lipopolisacárido (LPS), mientras que aumenta su expresión cuando las bacterias están presentes . Shinkai et al. informaron de que la claritromicina aumentó inicialmente la secreción de IL-8 por parte de las células epiteliales bronquiales a través de la señalización de ERK, pero posteriormente inhibió la señalización de ERK, lo que condujo a una reducción (normalización) de la secreción de la quimiocina. Se sugiere que la inmunomodulación se produce, en parte, por ciclos secuenciales de inhibición y activación de ERK 1/2 . Esta modulación de ERK 1/2 y de los factores de transcripción es coherente y no está relacionada con las propiedades antimicrobianas de los macrólidos.
A pesar de la interferencia con la producción de IL-8 por parte de los monocitos/macrófagos y de varios tipos de células estructurales, se han descrito varios otros mecanismos por los que los macrólidos inhiben la migración de los neutrófilos. Estos incluyen (i) la disminución de la síntesis y expresión de las moléculas de adhesión endotelial ICAM-1 y VCAM-1, posiblemente como consecuencia de la disminución de la síntesis de IL-1β y TNF-α por parte de los macrófagos tisulares y otros tipos de células , (ii) la interferencia con la expresión de β2-integrinas en los neutrófilos activados , (iii) la disminución de la síntesis de leucotrieno B4 un potente quimioatrayente de neutrófilos, posiblemente como consecuencia secundaria de los efectos inhibidores sobre las citocinas/quimiocinas , y (iv) interferencia con la síntesis y liberación de las metaloproteinasas de la matriz (MMP), 2, 7 y 9 de los fibroblastos de los pólipos nasales, así como de los neutrófilos, a través del antagonismo de la activación de NF-κB y AP-1 . Las MMP facilitan la migración de los neutrófilos.
Además, los macrólidos también pueden interferir con los mecanismos de señalización iniciados por la activación de los receptores tipo Toll (TLR). Los TLR desempeñan un papel clave en la defensa innata del huésped contra los patógenos virales y microbianos al promover la liberación de las citocinas movilizadoras de neutrófilos, IL-8 y TNF-α, desde los macrófagos tisulares y las células epiteliales en particular. El tratamiento de células dendríticas derivadas de monocitos con eritromicina dio lugar a la regulación al alza de TLR2, a la regulación a la baja de TLR3, y no tuvo efecto sobre la expresión de TLR4 . Sin embargo, se ha informado de que la claritromicina regula a la baja la expresión de TLR4 en los monocitos infectados con Helicobacter pylori. Estos resultados indican que los macrólidos pueden reducir selectivamente las respuestas inflamatorias que resultan de la interacción de los virus y las bacterias Gram-negativas con TLR3 y TLR4, respectivamente, mientras que mantienen la interacción de las bacterias Gram-positivas con TLR2.
Otras interacciones antiinflamatorias de los macrólidos con los neutrófilos incluyen la interferencia con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por parte de estas células. Aunque pueden existir varios mecanismos, se ha propuesto que la actividad estabilizadora de la membrana sustenta estos efectos al neutralizar las acciones sensibilizadoras de los fosfolípidos bioactivos como la lisofosfatidilcolina, el factor de activación de las plaquetas (PAF) y el lisoPAF en el complejo generador de superóxido asociado a la membrana de los neutrófilos, la NADPH oxidasa . También se ha informado de que los macrólidos inducen la fosfolipidosis en las células eucariotas, cuya magnitud parece estar relacionada con la actividad antiinflamatoria. También se ha informado de que los macrólidos suprimen la producción de otro tipo de ROS, el óxido nítrico, por parte de los macrófagos activados, presumiblemente interfiriendo en la inducción de la óxido nítrico sintasa inducible a través del antagonismo de NF-κB . Las interacciones antiinflamatorias de los macrólidos con las células del sistema inmunitario innato se resumen en la Tabla 2.
|
|||||||||||||||||||||||||
Además de sus efectos sobre los neutrófilos y los macrófagos, los macrólidos, como se ha aludido anteriormente, también pueden regular a la baja las actividades proinflamatorias de las células estructurales, especialmente las células epiteliales. Las células epiteliales de las vías respiratorias no sólo proporcionan una barrera mecánica a los microorganismos inhalados, sino que también participan en la eliminación directa de los patógenos microbianos, así como en la activación de otras células del sistema inmunitario innato . Las vías respiratorias superiores e inferiores están revestidas por un epitelio columnar ciliado altamente especializado que, junto con la capa de mucosa que cubre estas células, constituye la escalera mucociliar que funciona para mantener las vías respiratorias inferiores libres de patógenos. Se ha demostrado que los macrólidos estimulan la frecuencia de los latidos ciliares y mejoran el aclaramiento mucociliar. Además, se ha demostrado que la eritromicina, la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina inhiben la quimiotaxis y la infiltración de neutrófilos en las vías respiratorias y, posteriormente, suprimen la síntesis y la liberación de moco al inhibir la expresión del gen muc5ac . La claritromicina inhibe la expresión del gen muc5ac, mientras que la azitromicina ha demostrado inhibir la producción de muc5ac de forma dependiente de ERK 1/2 . Los macrólidos también pueden disminuir la producción de esputo al inhibir la secreción de cloruro. Además de estos efectos antiinflamatorios de los macrólidos sobre las células epiteliales, también se ha informado de que estos agentes protegen el epitelio respiratorio ciliar contra los efectos perjudiciales de los fosfolípidos bioactivos derivados del huésped. Inmunidad adaptativa
Aunque los linfocitos son esenciales para las respuestas inmunitarias adaptativas a los patógenos, también pueden desempeñar un papel perjudicial en las afecciones inflamatorias como la autoinmunidad y el asma bronquial. Varios estudios han descrito los efectos antiinflamatorios de los macrólidos sobre los linfocitos, especialmente los linfocitos T. Entre ellos se encuentra la inhibición de la proliferación de (i) células T Jurkat tratadas con eritromicina y sus derivados no antibacterianos ; (ii) células T CD4, cuando se utilizaron células dendríticas tratadas con claritromicina y roxitromicina y no tratadas como células presentadoras de antígenos ; (iii) células mononucleares de sangre periférica tratadas con azitromicina, claritromicina y roxitromicina y activadas con concanavalina-A o toxina 1 del síndrome de shock tóxico; y (iv) células T de pacientes con asma bronquial sensibles a los ácaros del polvo doméstico tratados con roxitromicina y estimulados con antígeno de ácaros. Por el contrario, los pacientes con fibrosis quística tratados con claritromicina (250 mg/día) y seguidos durante un año mostraron un aumento sostenido de las respuestas proliferativas ex vivo de los linfocitos de sangre periférica activados con el mitógeno de las células T, la fitohemaglutinina , lo que posiblemente refleja los efectos inhibidores transitorios de los macrólidos.
Los efectos de los macrólidos sobre la producción de citoquinas por parte de los linfocitos T también se han descrito en varios estudios. En su estudio, Pukhalsky et al. informaron de la inversión de la relación IFN-γ/IL-4 en suero en pacientes con fibrosis quística tratados con claritromicina, compatible con una elevación potencialmente beneficiosa de la relación Th1/Th2 . Otros también informaron de que la roxitromicina y la claritromicina aumentaban la proporción Th1/Th2 al disminuir la producción de IL-4 e IL-5, sin afectar a los niveles de IL-2 e IFN-γ en varios sistemas experimentales, incluyendo (i) células T aisladas de la sangre de sujetos sanos y con rinitis alérgica , (ii) respuestas inducidas por el antígeno de los ácaros del polvo doméstico en linfocitos de sangre periférica de pacientes con asma bronquial sensible a los ácaros, y (iii) leucocitos mononucleares, aislados de la sangre de donantes sanos y estimulados con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e ionomicina. En contraste con estos hallazgos, Park et al. informaron de que los pacientes con panbronquiolitis difusa, que recibían tratamiento a largo plazo con eritromicina, mostraban una disminución de los niveles de IL-2 e IFN-γ, en el contexto de un aumento de los niveles de IL-4, IL-5 e IL-13 en el líquido de lavado broncoalveolar, lo que sugiere un cambio de la producción de citoquinas Th1 a Th2 tras el tratamiento con el macrólido . La inhibición de la producción de citoquinas por parte de los linfocitos T por parte de los macrólidos también se demostró en otros estudios.
La quimiotaxis y la apoptosis de las células T también se ven afectadas por el tratamiento con macrólidos. Las células Th1 y Th2, pero no las células reguladoras T, tratadas con roxitromicina, provocaron una reducción de las respuestas quimiotácticas a las quimiocinas IP10 (proteína 10 inducible por IFN-γ) y TARC (quimiocina regulada por el timo) . Además, se ha informado de que la eritromicina, la claritromicina, la azitromicina y la josamicina inducen la apoptosis en los linfocitos, reduciendo potencialmente el número de linfocitos en los pulmones de los pacientes con enfermedades crónicas de las vías respiratorias.
Además de los efectos sobre las células T, los macrólidos también parecen afectar a los linfocitos B, concretamente a la expresión de moléculas coestimuladoras. Asano et al. informaron de que el tratamiento de los linfocitos B aislados del bazo de ratones BALB/c con roxitromicina (5,0 μg/mL) produjo una supresión significativa de la expresión de las moléculas coestimuladoras, CD40, CD80 y CD86, inducida por la estimulación antigénica in vitro . Las interacciones antiinflamatorias de los macrólidos con las células del sistema inmunitario adaptativo se muestran en la Tabla 3.
|
|||||||||||||||||||||||||||
| Abreviaturas: NF-κB: factor nuclear kappa-cadena ligera-reforzador de células B activadas; JNK: c-Jun N-terminal quinasas; ERK: quinasas reguladas por señales extracelulares; Bcl-xL: linfoma de células B-extra grande. | |||||||||||||||||||||||||||
Desde una perspectiva mecanicista, estas actividades inmunomoduladoras de los macrólidos parecen ser polimodales. No obstante, el peso de la evidencia favorece la inhibición de la fosforilación de la quinasa regulada por la señal extracelular 1/2 (ERK 1/2) y la activación de NF-κB como mecanismos predominantes.
4. Inmunólidos
La eficacia clínica de los macrólidos en la terapia de enfermedades inflamatorias crónicas aparentemente no microbianas de las vías respiratorias ha desencadenado el diseño y desarrollo de una nueva clase de macrólidos, conocidos como inmunólidos, que están atenuados con respecto a la actividad antimicrobiana en el marco de la retención de las propiedades antiinflamatorias . Entre ellos se encuentran (i) los derivados de 9-(S)-dihidroeritromicina, que han demostrado poseer una impresionante actividad antiinflamatoria en un modelo murino de edema de oído inducido por éster de forbol, y (ii) más recientemente, la serie EM900 de nuevos macrólidos no antibióticos derivados de la eritromicina-A de 12 miembros. Se descubrió que el EM900 promueve la diferenciación de monocitos a macrófagos, a la vez que suprime la activación de NF-κB y la expresión génica de IL-1β, IL-8 y TNF-α en una línea celular epitelial de las vías respiratorias humanas (A549) activada con IL-1β, así como la expresión génica de mucina (muc5ac) por las células HM3-muc5ac . Aunque es prometedor, el desarrollo de inmunólidos sigue estando en fases preclínicas. No obstante, creemos que es la combinación de propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras, como se ha descrito anteriormente, lo que más probablemente confiera una actividad antiinflamatoria óptima al grupo de antibióticos macrólidos/azalidas/cetólidos.
5. Afecciones clínicas para las que los macrólidos se utilizan principalmente por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras
Muchas de las afecciones médicas para las que los macrólidos se utilizan principalmente por sus propiedades alternativas, más que por su actividad antimicrobiana, son trastornos crónicos de las vías respiratorias, tanto del tracto respiratorio superior como del inferior, en los que la inflamación desempeña un papel patógeno importante . Mientras que en algunos de estos trastornos, como la DPB y la FQ, la evidencia para el uso de macrólidos está bien aceptada, de modo que estos agentes se han incluido internacionalmente como parte del estándar de atención, en otras condiciones, sin embargo, la evidencia está algo menos establecida, y aquí estos agentes se utilizan mucho más selectivamente, y en particular en los casos que no están respondiendo adecuadamente a la terapia más estándar. Los mecanismos alternativos por los que los macrólidos parecen ser beneficiosos se relacionan principalmente con los efectos citoprotectores de estos agentes en el epitelio ciliado humano, su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora y su actividad inhibidora contra los mecanismos de detección de quórum de varios patógenos importantes del tracto respiratorio, como se mencionó anteriormente. La tabla 4 indica algunas de las afecciones más comunes para las que se ha considerado el uso de macrólidos. A continuación se presentan breves resúmenes de las pruebas de los posibles beneficios y/o funciones de los macrólidos en diversas afecciones médicas, basados en una visión general de los estudios y revisiones científicas correspondientes.
(i) Panbronquiolitis difusa
(ii) Fibrosis quística (FQ)
(iii) Bronquiectasia sin FQbronquiectasias sin FQ
(iv) Bronquiolitis obliterante
(v) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(vi) Asma
(vii) Neumonía
5.1. Panbronquiolitis difusa (DPB)
La DPB es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias que se presenta en muchos grupos de población, pero que es más común entre los individuos de origen japonés. La presentación principal es con tos, producción de esputo y dificultad respiratoria progresiva, y los pacientes se colonizan con mucha frecuencia con aislamientos pseudomonas. Sin ningún tratamiento, el resultado de la DPB es desalentador. La terapia crónica con dosis bajas de macrólidos es el tratamiento de elección y ha tenido un gran impacto positivo en la historia natural de esta enfermedad. La Fibrosis Quística (FQ)
La FQ es un trastorno hereditario autosómico recesivo que se da predominantemente en poblaciones caucásicas y en el que se producen anomalías en el transporte de iones de las células epiteliales como consecuencia de defectos en el regulador transmembrana de la FQ, lo que provoca un aumento de la viscosidad del esputo, estasis de las secreciones, infección e inflamación de las vías respiratorias y bronquiectasias progresivas. En los últimos 10 años se han llevado a cabo multitud de estudios para evaluar el posible papel del tratamiento con macrólidos a largo plazo en esta enfermedad. Al evaluarlos en su conjunto, hay pruebas claras de que el tratamiento con macrólidos a largo plazo es beneficioso para los criterios de valoración clínicamente relevantes en los pacientes con FQ y el tratamiento con macrólidos ocupa un lugar destacado en las directrices para su tratamiento, especialmente en los casos infectados por Pseudomonas aeruginosa que presentan un deterioro asociado de la función pulmonar. Es interesante señalar que los mecanismos de acción de los macrólidos en estos pacientes con FQ parecen estar relacionados no sólo con sus actividades antineutrófilas y antiinflamatorias, sino también con sus efectos perjudiciales sobre la biología de P. aeruginosa, que han sido bien caracterizados. Bronquiectasias sin FQ
La bronquiectasia es una afección que se produce con mayor frecuencia como consecuencia de una infección e inflamación crónicas de las vías respiratorias. En este trastorno, la obstrucción de las vías respiratorias asociada principalmente a la infección bacteriana, y su inflamación asociada de las vías respiratorias, conduce a un «círculo vicioso» de infección e inflamación crónicas con daño progresivo del epitelio ciliado que recubre las vías respiratorias y, posteriormente, de sus estructuras subyacentes. Esta afección se asocia no sólo a una enfermedad de las vías respiratorias salpicada de exacerbaciones infecciosas agudas recurrentes, sino también a una debilidad sistémica crónica que provoca una morbilidad considerable e incluso la mortalidad. Dado que la inflamación crónica de las vías respiratorias es fundamental en su patogénesis y que pocas terapias han demostrado alterar el curso natural de la enfermedad, no es sorprendente que se hayan probado terapias antiinflamatorias de todo tipo en esta enfermedad, de las cuales los macrólidos parecen ser las más prometedoras. El interés por el uso de macrólidos en las bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística surgió a raíz de su utilización con éxito en pacientes con fibrosis quística. En pequeños ensayos clínicos se han encontrado efectos beneficiosos del uso de macrólidos a largo plazo para las bronquiectasias no relacionadas con la FQ. En la mayoría de estos estudios hubo pruebas claras de una disminución del volumen de esputo y, en algunos, de una disminución de la frecuencia de las exacerbaciones. Además, en un pequeño número en el que se probó hubo una mejora de los parámetros de la función pulmonar o una disminución de la hiperreactividad de las vías respiratorias. La recomendación común para esta afección es probar la terapia con macrólidos en casos seleccionados durante 3-6 meses y suspender el tratamiento si no hay evidencia clara de beneficio para el paciente en términos de mejora de la calidad de vida o reducción de la frecuencia de exacerbaciones.
5.4. Bronquiolitis obliterante (BOs)
La BO es una de las manifestaciones del rechazo crónico tras el trasplante de pulmón o de médula ósea y es una causa importante de supervivencia limitada y de muerte en los receptores de trasplantes de pulmón. Aunque la patogénesis exacta aún no se ha desentrañado, parece ser consecuencia de repetidas agresiones a las vías respiratorias. Recientemente se ha despertado un gran interés por el uso de macrólidos para esta grave enfermedad, para la que otras terapias han sido bastante decepcionantes o están asociadas a efectos secundarios considerables. Se han realizado estudios para investigar no sólo los efectos de los macrólidos como terapia para esta afección, sino también, más recientemente, su prevención. Al revisar los diversos estudios terapéuticos, se ha dicho que existen diferencias en el espectro clínico y la respuesta a los macrólidos de los pacientes con BO y que aquellos casos asociados a una patogénesis predominantemente neutrofílica responden a los macrólidos, mientras que los asociados a una respuesta predominantemente fibroproliferativa (la llamada BO tradicional) no lo hacen.
5.5. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
En las definiciones más recientes de EPOC, se reconoce debidamente el hecho de que en esta enfermedad existe un proceso inflamatorio anormal en las vías respiratorias, que, aunque inicialmente se asocia con mayor frecuencia al consumo de cigarrillos, en algún momento se autoperpetúa y contribuye al deterioro progresivo que puede observarse en los pacientes con EPOC, incluso en aquellos que dejan de fumar. Aunque los macrólidos pueden utilizarse para el tratamiento antibiótico de las exacerbaciones agudas de la EPOC, también se han realizado estudios en los que estos agentes se utilizan por sus actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras y por sus efectos sobre la secreción de moco. En la mayoría de estos estudios se ha observado una reducción de la producción de esputo, así como una mejora de la calidad del mismo, mientras que en algunos se ha observado una mejora de la calidad de vida, de diversos criterios de valoración clínicos y, ocasionalmente, de los parámetros de la función pulmonar. Es importante destacar que algunos estudios han sugerido que el tratamiento con macrólidos puede alterar el curso de la EPOC al reducir tanto el número como la duración de las exacerbaciones agudas.
5.6. Asma
Desde hace años se reconoce que el asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias, siendo la inflamación mediada por una variedad de células y mediadores que son responsables de las manifestaciones, incluyendo los síntomas, las anomalías de la función pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Por lo tanto, el tratamiento se lleva a cabo principalmente con agentes antiinflamatorios, en particular corticosteroides inhalados, pero también se ha reconocido que otros fármacos utilizados en el tratamiento del asma tienen actividad antiinflamatoria. Aunque gran parte de la inflamación de las vías respiratorias puede deberse a respuestas alérgicas/atópicas, también se ha sugerido que la infección crónica de las vías respiratorias inferiores por Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, ambos microorganismos que responden al tratamiento con macrólidos, puede iniciar la inflamación de las vías respiratorias y el asma y, por tanto, es potencialmente susceptible de tratamiento con macrólidos. Todas estas consideraciones justifican el uso de macrólidos en el asma, con la esperanza de lograr un control más eficaz del asma. Aunque en los últimos años se han llevado a cabo varios estudios con diferentes macrólidos, algunos de los cuales han mostrado beneficios modestos, los datos generales sugieren que no existe un papel para el tratamiento con macrólidos a largo plazo en el asma, aunque dicho tratamiento puede ser beneficioso en algunos subgrupos de pacientes, como los descritos anteriormente.
5.7. Neumonía
La terapia antibiótica en pacientes con neumonía es de corta duración, dirigida a tratar la infección y erradicar el microorganismo. Sin embargo, todavía hay un considerable debate en curso sobre qué régimen antibiótico constituye la terapia óptima en los casos hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad (NAC), incluidos los que requieren ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Un gran número de estudios realizados en pacientes hospitalizados más graves con NAC han sugerido que el resultado mejora con el uso de una terapia antibiótica combinada, más comúnmente con la adición de un macrólido al tratamiento estándar con betalactámicos. Esta idea debe contrarrestarse con otros estudios que sugieren que el resultado es similar cuando se compara la monoterapia con fluoroquinolonas con la combinación de betalactámicos y macrólidos en pacientes no hospitalizados en estado crítico. Así, para los casos que no están en la UCI, la mayoría de las directrices recomiendan cualquiera de las dos opciones, mientras que en los pacientes de la UCI siempre se recomienda la terapia combinada, independientemente de cuál de estos agentes se utilice. Curiosamente, en un estudio realizado en pacientes intubados en la UCI, el resultado fue mejor con el uso del macrólido que con la combinación de fluoroquinolonas . La razón por la que el tratamiento combinado con macrólidos se asocia a un mejor resultado en los pacientes con NAC es incierta y puede ser multifactorial; sin embargo, muchos creen que puede estar relacionado con los efectos inmunomoduladores antiinflamatorios de estos agentes . Dos estudios recientes parecen apoyar esta afirmación. En el primer estudio, el uso de macrólidos se asoció a una disminución de la mortalidad en pacientes con NAC y sepsis grave, incluso cuando la infección se debía a patógenos resistentes a los macrólidos. Además, un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, realizado para investigar si los pacientes con sepsis y neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV), predominantemente debida a patógenos Gram-negativos, tenían un mejor resultado cuando se añadía un macrólido al tratamiento antibiótico estándar, demostró que la claritromicina aceleraba la resolución de la NAV y el destete de la ventilación mecánica y retrasaba la muerte en aquellos que finalmente morían de sepsis. Además, en una revisión muy reciente de la literatura, Kovaleva y otros concluyeron que los macrólidos parecen atenuar la respuesta inflamatoria durante la NAC. En apoyo de esta afirmación, Walkey y Weiner han informado, también muy recientemente, de que los pacientes con lesión pulmonar aguda (LPA), predominantemente asociada a la neumonía, que fueron tratados con macrólidos, tuvieron una mortalidad a los 180 días significativamente menor y un tiempo más corto hasta la interrupción satisfactoria de la ventilación mecánica en relación con aquellos pacientes tratados con fluoroquinolonas o cefalosporinas .
5.8. Trastornos del tracto respiratorio superior
También se han llevado a cabo varios estudios que investigan el uso de macrólidos en afecciones de las vías respiratorias superiores, como la rinosinusitis crónica, y parecen ser prometedores . Dichos estudios adolecen claramente de los problemas metodológicos que se comentan a continuación y deben repetirse de forma adecuada antes de poder sacar conclusiones sobre el valor de los macrólidos y su uso en las enfermedades de las vías respiratorias superiores, aunque las recomendaciones para el uso de macrólidos aparecen en muchas de las directrices internacionales sobre el tratamiento de la rinosinusitis, en determinadas circunstancias. Al igual que en muchas de las afecciones ya comentadas, se cree que estos beneficios potenciales están relacionados con la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora de los macrólidos y sus efectos sobre la virulencia y el daño tisular causado por las bacterias colonizadoras crónicas .
6. Conclusiones
De los diversos estudios se desprende que los macrólidos tienen un papel claro en afecciones como la DPB y la FQ, y posiblemente efectos beneficiosos adicionales sobre la morbilidad, y posiblemente incluso la mortalidad, en otros trastornos de las vías respiratorias. Además, otros estudios también han descubierto posibles efectos beneficiosos en diversos trastornos no relacionados con las vías respiratorias. Muchos de estos estudios adolecen del hecho de que son limitados en términos de tamaño, número de pacientes y duración del tratamiento y el seguimiento. Por lo tanto, está claro que en muchas de estas afecciones se necesitan más estudios para aclarar cuestiones como en qué pacientes deben utilizarse estos agentes, qué fármacos macrólidos son los mejores, qué esquemas de dosificación son adecuados, durante cuánto tiempo debe continuarse el tratamiento y cuáles son los efectos secundarios a largo plazo…
.