Aducanumab: ¿el principio del fin de la enfermedad de Alzheimer?
En las historias escritas sobre la enfermedad de Alzheimer, 2019 aparecerá como un año histórico, en el que los investigadores, los médicos, los pacientes y sus familias pasaron de la desesperación aplastante al optimismo vertiginoso.
El año se desarrolló con una serie de decepciones. Una de las mayores se produjo el 21 de marzo, cuando Biogen, con sede en Boston, anunció que había suspendido dos ensayos clínicos de aducanumab, un prometedor tratamiento para personas con la enfermedad de Alzheimer. El fármaco no había superado un «análisis de inutilidad», lo que significaba que no podría alcanzar sus objetivos. En las semanas y meses siguientes llegaron más malas noticias. Toda una clase de fármacos denominados inhibidores de BACE (que se pronuncia «base» como en el béisbol) había fracasado.
Para la reunión internacional anual de investigadores del Alzheimer, celebrada en julio en Los Ángeles, una decepción generalizada se mezclaba con la vergüenza, acentuada por la coincidencia de la reunión con el 50º aniversario de la exitosa misión Apolo a la luna. Hace medio siglo, fuimos capaces de enviar a alguien a la luna, hacerlo caminar y volver a casa, pero, a pesar de todo nuestro tiempo, esfuerzo y dinero desde entonces, a pesar de todos los avances en genómica, proteómica y otras «ómicas», a pesar de la medicina de precisión, no hemos sido capaces de hacer mella en esta enfermedad.
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Cinco meses después, en la conferencia Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD), el jueves 5 de diciembre, yo y otros investigadores del Alzheimer nos reunimos una vez más en California. Esta vez el ambiente era vertiginoso. La multitud en el salón de baile Indigo del San Diego Bayfront Hilton se comportaba más como una reunión en una entrega de premios que como una sesión matinal en una reunión científica. Hubo abrazos, risas y palmadas en la espalda.
¿Por qué el cambio? Biogen había cambiado de alguna manera el interruptor del aducanumab. Según su reanálisis de los datos de los ensayos clínicos, el aducanumab no era un fracaso sino un éxito, y la empresa había decidido pedir a la FDA que aprobara el aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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Samantha Budd Haeberlein, que dirige el desarrollo clínico en fase avanzada de la enfermedad de Alzheimer en Biogen, dedicó 45 minutos a explicar los complicados acontecimientos que condujeron al análisis de inutilidad y los que lo siguieron. Un mensaje clave fue que la empresa había reunido más datos en los tres meses transcurridos entre el inicio del análisis de futilidad y la decisión de finalizar el ensayo, pero esos datos no habían formado parte del análisis. Tras añadirlos al análisis, surgió una imagen diferente: La dosis más alta de aducanumab podría ralentizar el deterioro cognitivo y funcional provocado por la enfermedad de Alzheimer.
La muy utilizada frase «un disparo que se oyó en todo el mundo» proviene de los albores de la Revolución Americana. Evoca el momento en que estalló la guerra en Boston y sus alrededores entre las tropas británicas y los rebeldes estadounidenses. Envió un mensaje a Jorge III de Gran Bretaña y a todos los demás monarcas y a las aristocracias que sostenían: Sus días están contados.
La reinterpretación de los datos de Biogen debe ser sometida aún a la FDA y a la revisión de los pares, por supuesto. Pero si se mantiene, creo que el aducanumab será un disparo que se oirá en todo el mundo: el principio del fin de la enfermedad de Alzheimer.
No acabará con el Alzheimer porque cure la enfermedad. No lo hace. El aducanumab parece ralentizar, pero no detener, y desde luego no revertir, el deterioro cognitivo y funcional de los pacientes. Teniendo en cuenta las disputas pasadas sobre los efectos de los anteriores fármacos contra el Alzheimer, los expertos debatirán enérgicamente los beneficios del aducanumab.
Pero mientras se considere que los beneficios son mayores que los riesgos, el aducanumab no sólo tratará a los individuos con la enfermedad de Alzheimer. Tratará nuestra cultura del Alzheimer.
Cuando una enfermedad es común, tiene causas desconocidas y no hay tratamientos eficaces, el estigma florece. Los estigmas del Alzheimer son intensos. Hacen que la gente evite buscar un diagnóstico. Hacen que algunos médicos oculten el diagnóstico. Los pacientes que se enteran de su diagnóstico se autoestigmatizan. Empiezan a dudar de sus capacidades y de su valor para los demás. Los amigos desaparecen. Los cuidadores se preocupan por el futuro.
El estigma provoca todo tipo de juegos de lenguaje. Cuando Ronald Reagan anunció su diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, en realidad no dijo que la tenía. En una carta manuscrita a sus compatriotas en 1994, el Gran Comunicador explicaba: «Recientemente me han dicho que soy uno de los millones de estadounidenses que padecerán la enfermedad de Alzheimer». Destaca el «será». Le distanció de su diagnóstico.
Lo que hace que el aducanumab sea tan potente es que se dirige a una de las patologías de la enfermedad de Alzheimer, y lo hace en personas que aún no están diagnosticadas de demencia. Es necesario hacer un poco de historia para explicar esta novedosa forma de etiquetar a las personas con la enfermedad de Alzheimer y por qué es tan significativa.
Durante gran parte del siglo XX, la enfermedad de Alzheimer y la demencia estaban unidas. Una persona tenía que tener demencia para ser diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer. Esto tenía sentido. Hay que estar enfermo para tener una enfermedad.
La mayoría de los participantes en los ensayos de Biogen, sin embargo, no tenían demencia. Tenían lo que se llama deterioro cognitivo leve, conocido ampliamente como DCL. Caracterizado en 1999 por investigadores de la Clínica Mayo, el DCL describe los cambios en las capacidades cognitivas de los individuos que, aunque notables y a menudo molestos, no son incapacitantes. No tienen demencia, ni tampoco un envejecimiento normal. Son una especie de punto intermedio.
La razón por la que el campo se preocupó por el DCL fue que el equipo de Mayo demostró que era un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, como el tabaquismo o la obesidad. Los investigadores de la Mayo informaron de que un individuo con DCL tenía aproximadamente un 15% de posibilidades al año de pasar de DCL a demencia.
Otro acontecimiento es importante. En 2002, los investigadores de la Universidad de Pittsburgh sorprendieron al campo del Alzheimer cuando anunciaron el descubrimiento de un radiotrazador que llamaron compuesto B de Pittsburgh y que podía visualizar el amiloide en el cerebro de una persona viva. Antes de esto, la única forma de ver esta patología característica de la enfermedad de Alzheimer era con una autopsia cerebral. Una persona con demencia tenía que morir para que sus cuidadores pudieran conocer la causa de su demencia. Las imágenes amiloides acabaron con esa historia de horror gótico.
Lo que me lleva de nuevo a los ensayos de Biogen. El ochenta por ciento de los participantes no tenía demencia. Tenían DCL y escáneres PET que mostraban cantidades elevadas de amiloide en sus cerebros. Algunos expertos en Alzheimer etiquetan esto como «enfermedad de Alzheimer prodrómica», otros como «DCL causado por la enfermedad de Alzheimer». Y otros prefieren la etiqueta contundente de «enfermedad de Alzheimer».
Los pacientes rechazarán cada una de estas etiquetas. Hay una ambigüedad enloquecedora en torno a lo que es realmente el DCL. Es como un jamón semideshuesado. El término enfermedad de Alzheimer es inaceptable para los individuos con DCL. Se esconde a la demencia, que no tienen.
El Alzheimer es la senilidad del siglo XXI. Los pacientes y sus familias pondrán sus propios nombres a lo que tienen y al motivo por el que se están tratando. Quizá digan que tienen amiloide anormal o, en una palabra, amiloidosis.
Este cambio de nombre es sensato. Un medicamento que se dirige a una patología se dirige al estigma. Ofrece alguna explicación de lo que está mal, la esperanza de un tratamiento y un medio para repensar e incluso renombrar una enfermedad.
Los medicamentos con estatinas que reducían el colesterol, probados por primera vez en la década de 1980, refundieron la enfermedad cardíaca en una prueba de colesterol «bueno» y «malo». Después de que la fluoxetina fuera bautizada como Prozac y de que el psiquiatra y autor Peter Kramer aconsejara a Estados Unidos que la escuchara, los antidepresivos refundieron la depresión. El Prozac y sus muchos primos no se limitaron a tratar la depresión y la ansiedad estadounidenses. Tomar Prozac transformó la depresión en un problema de equilibrio de serotonina. Una enfermedad mental estigmatizante se convirtió en una experiencia casi universal.
Así será también la refundición de la enfermedad de Alzheimer. Porque el aducanumab no es sólo un medicamento: también es una idea. Al igual que la Revolución Americana y el disparo que se escuchó en todo el mundo.
Jason Karlawish, M.D., es profesor de medicina, ética médica y política sanitaria, y neurología en la Universidad de Pensilvania y codirector del Centro de Memoria de Pensilvania. Dice haber recibido subvenciones para ensayos clínicos sobre el Alzheimer de Eli Lilly and Co. y Novartis.