Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

La AA es una enfermedad en la que se pierde el pelo del cuero cabelludo en parches a veces llamados «calvicie puntual». Se desconoce el número de personas con AA, que llegan a desarrollar alopecia total (pérdida de pelo de todo el cuero cabelludo) o alopecia universal (pérdida de pelo de todo el cuerpo), pero las estimaciones oscilan entre el 7% y el 30% (Islam et al., 2015). La AA suele ser multifocal, y las zonas calvas suelen tener forma ovalada o circular y ser suaves al tacto. Puede haber pelo con forma de signo de exclamación alrededor de los márgenes de la mancha. El vitíligo y los trastornos tiroideos autoinmunes se asocian a veces con la AA (Walker et al., 2015), y la AA en parches suele evitar las canas (Jia et al., 2014).

La AA es una enfermedad autoinmune común que resulta del daño causado a los HF por las células T. En los seres humanos afectados y en los modelos experimentales de ratón se encuentran evidencias de autoanticuerpos contra las estructuras de los FH en fase anágena (Mcelwee et al., 1998). Las investigaciones apuntan actualmente a un mecanismo autoinmune mediado por células como etiología subyacente de este trastorno, aunque se presume que los autoanticuerpos desempeñan un papel integral en el mecanismo de la enfermedad (Petukhova et al., 2010). Las muestras de biopsia de los individuos afectados demuestran un característico infiltrado inflamatorio peri e intrafolicular alrededor de los FH en fase anágena que consiste en linfocitos T CD4 y CD8 activados (Gregoriou et al., 2010). También se ha demostrado que los linfocitos T cultivados a partir de zonas del cuero cabelludo afectado transfieren AA a zonas del cuero cabelludo no afectado en un modelo de ratón de inmunodeficiencia combinada grave (Deeths et al., 2006). En estudios recientes se ha descubierto que el trasplante de tejido AA a ratones normales no induce AA si se inyecta el anticuerpo monoclonal (MoAb), anti-CD44v10, en los ratones normales poco después de la cirugía de trasplante (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Se presume que el CD44v10 está implicado en el mecanismo de activación de los linfocitos CD4 y CD8, así como en la migración al tejido y el posterior inicio del ataque inmunitario a la FH. Investigaciones similares muestran que la depleción in vivo de células CD4+ con el MoAb OX-35/OX-38, que depleta las células CD4+, restablece parcialmente el crecimiento del pelo en ratas afectadas por la AA (Mcelwee et al., 1999a).

La AA se da con mayor frecuencia en personas que tienen familiares afectados, lo que sugiere que la herencia puede ser un factor (Martínez-Mir et al., 2003). Se encontraron pruebas sólidas de la asociación genética con un mayor riesgo de AA al estudiar familias con dos o más miembros afectados. Este estudio identificó al menos cuatro regiones del genoma que probablemente contengan estos genes (Martinez-Mir et al., 2007). Además, es ligeramente más probable que se produzca en personas que tienen familiares con enfermedades autoinmunes.

Los retinoides endógenos desempeñan un papel clave en la patogénesis de la AA (Duncan et al., 2013). Los genes implicados en la síntesis del ácido retinoico (AR) estaban aumentados, mientras que los genes de degradación del AR estaban disminuidos tanto en los ratones con AA como en las biopsias de los pacientes con AA. Los niveles de AR también estaban aumentados en los ratones C3H/HeJ con AA (véase la descripción del modelo en la siguiente sección). Los ratones C3H/HeJ que fueron alimentados con una dieta purificada que contenía un alto contenido de vitamina A mostraron un desarrollo acelerado de la AA.

La AA se ha relacionado con ciertos alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II, al igual que muchas enfermedades autoinmunes. Los antígenos HLA DQB1∗03 (DQ3) y DRB1∗1104 (DR11) se asociaron fuertemente con una susceptibilidad general para la AA (Colombe et al., 1995). Se descubrió que los pacientes con alopecia total y alopecia universal expresaban una frecuencia significativamente mayor de los alelos HLA DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) y DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

En 2010, se completó un estudio de asociación de todo el genoma, que identificó 129 polimorfismos de un solo nucleótido que estaban asociados con la AA. Los genes que se identificaron incluyen los relacionados con las células T reguladoras, el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos, la interleucina (IL)-2, el receptor A de la IL-2, la Eos, la proteína de unión al UL16 del citomegalovirus y la región del HLA (Petukhova et al., 2010). El estudio también identificó dos genes, PRDX5 y STX17, que se expresaban en el HF (Jagielska et al., 2012).

El HF goza de un grado relativo de privilegio inmunitario que se caracteriza por la regulación a la baja del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y la expresión local de inmunosupresores. Normalmente, las células asesinas naturales (NK) atacan a las células con ausencia/baja expresión del MHC de clase I, por lo que el FH anágeno humano sano debe escapar de alguna manera del ataque de las células NK. Ito et al. (2008) descubrieron que la evasión inmunitaria se produce a través de una supresión activa de las células NK. El FC AA mostró defectos sorprendentes en la inhibición/contención de las células NK, con el factor inhibidor de la migración de macrófagos de las células NK fuertemente expresado por el epitelio del FC, y se observaron muy pocas células NK CD56(+)/grupo natural killer 2D-positivo (NKG2D(+)) Se observaron células NK en y alrededor del FH anágeno normal. Mediante citometría de flujo, se observó que en las células NK CD56(+) de sangre periférica de los controles sanos se expresaban muchos menos receptores activadores de la función NK (NKG2D, NKG2C) y un número significativamente mayor de receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas-2D2/2D3 que en las de los pacientes AA.

Xing et al. (2014) demostraron que las células T CD8(+)NKG2D(+) citotóxicas eran necesarias y suficientes para la inducción de la AA en modelos de ratón de la enfermedad. El perfil transcripcional global de la piel de ratones y humanos con AA reveló firmas de expresión génica indicativas de la infiltración de células T citotóxicas, una respuesta de interferón-γ (IFN-γ) y la regulación al alza de varias citoquinas de cadena γ conocidas por promover la activación y la supervivencia de las células T efectoras CD8(+)NKG2D(+) productoras de IFN-γ.

Como se acepta que la AA es una enfermedad autoinmune, se puede concluir que ciertas proteínas del huésped pueden actuar como autoantígenos. Leung et al. (2010) aislaron antígenos específicos de la AA a partir de extractos de la AA del cuero cabelludo humano normal mediante inmunoprecipitación utilizando anticuerpos del suero de 10 pacientes con AA. Las muestras se analizaron mediante espectrometría de masas LC-MALDI-TOF/TOF, que indicó una fuerte reactividad a la proteína estructural específica de la fase de crecimiento del cabello, la tricohialina, en todos los sueros de AA y a la queratina 16 (K16) en algunos sueros. Un MoAb contra la tricohialina reveló que los sueros AA contenían inmunoreactividad que se colocalizaba con la tricohialina en la vaina radicular interna específica de la fase de crecimiento del HF, y se observó reactividad del suero AA con el anticuerpo anti-K16 en la vaina radicular externa del HF.

Dado que la patología del AA implica la interacción entre las células inmunitarias del huésped y las células del HF, es menos conveniente utilizar modelos in vitro o ex vivo para estudiar el AA que para la AGA, que implica más la biología del HF por sí sola. Por lo tanto, se necesitan modelos animales para estudiar esta enfermedad autoinmune mediada por células y específica de un órgano.

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