Alpelisib en el tratamiento del cáncer de mama: Una breve revisión de los datos clínicos emergentes

Introducción

El cáncer de mama es la principal causa de cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres.1 El cáncer de mama con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HR+/HER2 negativo) representa más del 70% de todos los cánceres de mama.1 Recientemente, se ha producido un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HR+/HER2 negativo (CMM) con el desarrollo de terapias dirigidas, que han hecho que las pacientes vivan más tiempo y con menos toxicidad. Los inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina 4/6 (CDK 4/6i), incluidos palbociclib, ribociclib y abemaciclib, en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA) o fulvestrant, han revolucionado el tratamiento del CMM HR+/HER2 negativo y se han convertido en el tratamiento estándar de primera línea en este contexto.2-Otras opciones de tratamiento en el CMB HR+/HER2 negativo incluyen el antagonista del receptor de estrógenos (RE) fulvestrant como agente único y el inhibidor de la diana de la rapamicina (mTOR) everolimus, que han demostrado ser un tratamiento eficaz en el CMB HR+/HER2 negativo.6,7 Sin embargo, en última instancia se produce resistencia a las terapias endocrinas y dirigidas, lo que justifica la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas. En esta revisión, discutiremos el papel de la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT/destino mamífero de la rapamicina (mTOR) en el cáncer de mama y el desarrollo de los inhibidores de PI3K como opción terapéutica para las pacientes con cáncer de mama. También discutiremos en detalle Alpelisib, el primer inhibidor de PI3K aprobado para el tratamiento del CMB HR+/HER2 negativo.

La vía PI3K/AKT/mTOR y el cáncer de mama

La vía PI3K/AKT/mTOR desempeña un papel crítico en la regulación de la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular. En el cáncer de mama, se han desarrollado estrategias terapéuticas dirigidas a estos tres importantes sitios de esta vía. BOLERO-2 fue un estudio de fase III, aleatorizado y doblemente ciego, controlado con placebo, en el que se comparó el inhibidor de mTOR everolimus en combinación con exemestano frente a exemestano y placebo en el CMB HR+/HER2 negativo.7 La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación central mejoró de 4,1 meses a 10,6 meses (HR 0,36, p<0,001).7 El inhibidor de AKT capivasertib se estudió en el ensayo de fase II FAKTION.8 Este estudio comparó capivasertib más fulvestrant frente a fulvestrant y placebo en el CMB HR+/HER2 negativo. La mediana de la SLP fue de 10,3 meses en el grupo de capivasertib frente a 4,8 meses en el grupo de placebo (HR 0,58, p= 0,0018).8

Las IP3K son una familia de quinasas lipídicas.9 La estimulación del receptor tirosina quinasa activa esta vía, que a su vez desencadena la activación de la PI3K (Figura 1).10 La PI3K de clase I se divide a su vez en las subclases IA y IB.11 Las PI3K de clase IA son heterodímeros formados por una subunidad catalítica p110α y una subunidad reguladora p85.11 Hay cuatro isoformas catalíticas de PI3K que incluyen α, β, γ y Δ.11

Figura 1 Se han desarrollado estrategias terapéuticas dirigidas a varios pasos de la vía PI3K/AKT/mTOR, bloqueando así la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular.

PIK3CA es un oncogén que codifica la isoforma catalítica p110α.11 Tres mutaciones comunes en PIK3CA incluyen E545K y E542K en el exón 9 y H1047R en el exón 20.11 La mutación de PIK3CA conduce a la activación de la ganancia de función de la isoforma catalítica p110α, lo que provoca un efecto descendente que, en última instancia, conduce a un crecimiento celular no regulado, a la proliferación y a la supervivencia.11

PIK3CA es una de las tres mutaciones somáticas que aparecen con frecuencia en el cáncer de mama.12 Aproximadamente el 20-50% de todos los cánceres de mama albergan una mutación en PIK3CA.11 Los cánceres de mama con RH positivo y HER2 positivo son los dos subtipos que presentan esta mutación con mayor frecuencia, con una incidencia del 35% y el 23%, respectivamente.11,13 Un mayor conocimiento del papel de la mutación PIK3CA en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas ha conducido al desarrollo de terapias dirigidas a la inhibición directa de la vía PI3K.

Inhibidores de PI3K

Inhibidores de Pan-PI3K

Las primeras estrategias de inhibición de PI3K han implicado la paninhibición de las cuatro isoformas de PI3K. La paninhibición puede ser potencialmente eficaz en una amplia gama de tipos de tumores, pero también puede asociarse a una mayor toxicidad.

Buparlisib

Buparlisib es un inhibidor oral de la pan PI3K.14 El estudio BELLE-2 fue un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia de buparlisib en el cáncer de mama.14 En este estudio se incluyeron 1147 pacientes con cáncer de mama o localmente avanzado inoperable HR+/HER2 negativo cuya enfermedad había progresado en o después del IA y que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir fulvestrant con o sin buparlisib. La adición de buparlisib mejoró la mediana de la SLP en la población total de pacientes de 5,0 meses a 6,9 meses (HR 0,78, p=0,00021). En las pacientes con la vía activada por PI3K, la mediana de la SLP fue de 6,8 meses en el grupo de la combinación en comparación con 4,0 meses en el grupo de fulvestrant solo (HR 0,76, p=0,014). Los acontecimientos adversos (EA) de grado 3-4 más frecuentes en el grupo de la combinación fueron el aumento de las pruebas de las funciones hepáticas (TFH), la hiperglucemia y la erupción cutánea.14

En el estudio de fase III BELLE-3, 432 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas aleatoriamente a fulvestrant con o sin la adición de buparlisib. Las pacientes tenían un cáncer localmente avanzado o un CMB HR+/HER2 negativo que había recaído con o después de un tratamiento endocrino y un inhibidor de mTOR. La adición de buparlisib condujo a una mejora de la mediana de la SLP de 1,8 meses a 3,9 meses (HR 0,67, p=0,00030). Los EA de grado 3-4 más frecuentes en el grupo de buparlisib fueron la elevación de las pruebas de función hepática, la hipertensión y la fatiga.15 Debido a las toxicidades y los problemas de seguridad, con una mejora modesta de la SLP, este fármaco no siguió desarrollándose.

Pictilisib

Pictilisib es también un inhibidor de la PI3K. El ensayo de fase II PEGGY aleatorizó a 183 pacientes pre y posmenopáusicas con CMB HR+/HER2 negativo para que recibieran quimioterapia (paclitaxel) con pictilisib o placebo. No hubo una mejora estadísticamente significativa de la SLP con la adición de pictilisib. En la población por intención de tratar (ITT), la mediana de la SLP fue de 7,8 meses en el grupo de placebo en comparación con 8,2 meses con la adición de pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). En los pacientes con mutación en PIK3CA, la mediana de la SLP fue de 5,8 meses en el grupo de placebo en comparación con 7,3 meses con la adición de pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). El pictilisib se asoció con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos graves y reducciones o interrupciones de la dosis en comparación con el placebo.16

Inhibidores de la PI3K específicos de la isoforma

Los inhibidores de la PI3K específicos de la isoforma pueden ofrecer la oportunidad de obtener dosis más altas y una eficacia potencialmente mayor con menos toxicidad en comparación con el inhibidor de la PI3K general.11 Taselisib es un inhibidor de la PI3K ahorrador de beta que se estudió en el ensayo clínico de fase III SANDPIPER.17 En este estudio, 516 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas a fulvestrant más placebo o fulvestrant más taselisib. El grupo de tratamiento combinado mejoró la SLP evaluada por el investigador de 5,4 meses a 7,4 meses (HR 0,70, p = 0,0037). Los EA de grado 3/4 más frecuentes fueron diarrea, hiperglucemia, colitis y estomatitis.17

Alpelisib (NVP-BYL719) es un inhibidor selectivo biodisponible por vía oral de PI3K alfa.10 La seguridad y tolerabilidad de este fármaco se describieron por primera vez in vivo en tumores sólidos con mutación de PIK3CA.10 Esto condujo a otros estudios para evaluar el papel de alpelisib en el cáncer de mama con mutaciones en PIK3CA.

Alpelisib en el tratamiento del cáncer de mama con mutaciones en PIK3CA

Tras los datos preclínicos que demostraban la tolerabilidad y la eficacia de alpelisib, se realizó el primer estudio de fase Ia en humanos para demostrar la eficacia y la tolerabilidad de alpelisib en tumores sólidos avanzados con mutaciones en PIK3CA.18 En este estudio se inscribieron 134 pacientes con tumores sólidos avanzados no resecables. Los tipos de tumores sólidos más comunes fueron los de mama (26,9%), colorrectal (26,1%) y cabeza y cuello (14,2%). Los resultados mostraron un perfil de seguridad favorable hasta una dosis diaria de 400 mg y una dosis de 150 mg dos veces al día. Se observó una respuesta tumoral objetiva con una dosis de 270 mg o superior una vez al día. Se observó una tasa de respuesta global en 8 pacientes (6,0%), con una respuesta parcial en siete pacientes y una respuesta completa. En las pacientes con cáncer de mama HR+/HER2 negativo, la mediana de la SLP fue de 5,5 meses. Los EA más frecuentes fueron hiperglucemia (52%), náuseas (51%), disminución del apetito (42%), diarrea (40%) y vómitos (31%). En la fase de aumento de la dosis, se produjeron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en nueve pacientes en total. Las DLTs incluyeron hiperglucemia (n=2 con una dosis de 450mg al día y n=4 con una dosis de 200mg dos veces al día), náuseas (n=2 con una dosis de 450mg una vez al día) y una combinación de hiperglucemia e hipofosfatemia (n=1 con una dosis de 150mg dos veces al día).18

Como se ha indicado anteriormente, la incidencia de la mutación de PIK3CA en el cáncer de mama HR+ es de aproximadamente el 35%.11,13 Se ha demostrado que la inhibición de PI3K mediante alpelisib provoca un aumento de la transcripción del receptor de estrógenos en las células de cáncer de mama.19 Por lo tanto, una estrategia que se ha estudiado es la combinación del inhibidor de PI3K con la terapia endocrina en los cánceres de mama HR+ con mutación de PIK3CA para lograr una mayor respuesta terapéutica sostenida en comparación con la terapia endocrina sola.20 En un estudio de fase Ib, se estudiaron dosis crecientes una vez al día de alpelisib (300 mg, 350 mg y 400 mg) en combinación con una dosis fija de fulvestrant (500 mg) en 87 mujeres posmenopáusicas con CMM HR positivo con PIK3CA alterado o PIK3CA salvaje.20 Las pacientes habían recibido una mediana de cinco líneas previas de terapia antineoplásica. La dosis máxima tolerada (DMT) fue de 400 mg y se determinó que la dosis de 300 mg una vez al día era la recomendada en la fase 2. La mediana de la SLP en el grupo de PIK3CA alterado con alpelisib fue de 9,1 meses (IC del 95%, 6,6-14,6) frente a 4,7 meses (IC del 95%, 1,9-5,6) en el grupo de tipo salvaje. La tasa de respuesta global en el grupo de PIK3CA alterado fue del 29% y no se observó ninguna respuesta tumoral objetiva en el grupo de tipo salvaje. Los EA de grado 3-4 más frecuentes con alpelisib 400 mg una vez al día incluyeron hiperglucemia (22%) y erupción maculopapular (13%).20

Con la evidencia de la eficacia y tolerabilidad de alpelisib como monoterapia y en combinación con la terapia endocrina, se realizó un estudio de fase 3 para confirmar aún más estos hallazgos.21 El estudio SOLAR -1 fue un estudio aleatorizado de fase 3 que pretendía evaluar la eficacia y la seguridad de alpelisib más fulvestrant en pacientes con PIK3CA mutado HR+/HER2 negativo que habían recibido una terapia endocrina previa pero sin quimioterapia previa.21 En el estudio se inscribieron 572 pacientes, 341 de las cuales tenían una mutación PIK3CA. En una mediana de seguimiento de 20 meses, la mediana de la SLP en las pacientes con mutación en PIK3CA fue de 11,0 meses en el grupo de combinación de alpelisib más fulvestrant en comparación con 5,7 meses en el grupo de fulvestrant solo (HR 0,65, p<0,001). La tasa de respuesta global en pacientes con mutación PIK3CA fue del 26,6% en el grupo de combinación en comparación con el 12,8% en el grupo de fulvestrant solo. Los EA de grado 3-4 más frecuentes en la cohorte de alpelisib más fulvestrant fueron la hiperglucemia (36,6%) y la erupción cutánea (9,9%). La diarrea de grado 3 se produjo en el 6,7% de las pacientes del grupo combinado. No se notificó ninguna diarrea de grado 4. La tasa de interrupción en el grupo de combinación fue del 25% en comparación con el 4,2% en el grupo de fulvestrant solo.21 Los resultados del estudio de fase 3 SOLAR-1 condujeron a la aprobación por parte de la FDA, el 24 de mayo de 2019, de alpelisib en combinación con fulvestrant para mujeres y hombres posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado o metastásico HR+/HER2 negativo, con mutación de PIK3CA tras la progresión en o después de un régimen basado en endocrinas.19

Mecanismos de resistencia y mecanismos de mejora de la respuesta a alpelisib

Existen múltiples mecanismos de resistencia a los inhibidores de PI3K. El efecto de los inhibidores de PI3K específicos de una isoforma, como alpelisib, puede eludirse activando otras isoformas y promoviendo así la señalización descendente de la vía PI3K/AKT/mTOR.22 Otros mecanismos incluyen la activación de efectores descendentes como AKT o mTOR.22

También se ha demostrado que la pérdida de PTEN es una causa de resistencia a los inhibidores de PI3K. En un estudio, se analizó el ADN tumoral circulante (ADNc) y el tejido tumoral de pacientes con CMB HR+/HER2 negativo que participaron en un ensayo de fase I/II de alepelisib en combinación con IA.23 Los autores trataron de identificar mecanismos de resistencia que pudieran explicar por qué un subgrupo de pacientes carecía de beneficio clínico con alpelisib y progresaba rápidamente tras el inicio del tratamiento. El beneficio clínico sólo se observó en los pacientes que albergaban una mutación en PIK3CA. A continuación, se utilizó el ADNc para identificar mutaciones en el PTEN en el 25% de los pacientes. Tres de estos pacientes tenían pérdida de PTEN en las muestras previas al tratamiento y todos ellos tuvieron una rápida progresión de la enfermedad tras el inicio del tratamiento con alpelisib y la terapia con IA. También se descubrió en modelos de xenoinjertos tumorales que las mutaciones en ESR1 conducían a una rápida progresión tras el inicio de la terapia con alpelisib y AI. Esto apoya aún más la idea de que existe una comunicación cruzada entre la señalización de PI3K y del RE y que las mutaciones en ESR1 pueden promover aún más la resistencia y contribuir a la progresión de la enfermedad.23

Aunque existen mecanismos de resistencia a alpelisib, también hay mecanismos de respuesta mejorada a esta terapia. El 10-15% de todos los tumores con mutaciones en PIK3CA en todos los tipos de cáncer contienen múltiples mutaciones en PIK3CA, principalmente mutaciones dobles en PIK3CA.24 Las mutaciones dobles en PIK3CA se encuentran comúnmente en los cánceres de mama HR+/HER2 negativos. Se ha demostrado que las mutaciones dobles en cis aumentan la señalización de la vía PI3K y la proliferación celular/tumoral en comparación con las mutaciones simples. Se realizó un análisis del ADNc del estudio SANDPIPER para detectar la presencia de mutaciones en PIK3CA. Los pacientes con una sola mutación PIK3CA que recibieron taselisib tuvieron una tasa de respuesta global del 18,1%. Sin embargo, las pacientes con múltiples mutaciones en PIK3CA que recibieron taselisib tuvieron una tasa de respuesta global del 30,2%.24

Tomados en conjunto, los datos anteriores sugieren que la identificación de otras mutaciones (es decir, ESR1, PTEN) además de PIK3CA y la cuantificación del número de mutaciones únicas en PIK3CA pueden ser necesarias para crear estrategias terapéuticas a medida para las pacientes con CMB HR+/HER2 negativo.

Test de mutaciones en PIK3CA

La FDA ha aprobado el ensayo de mutaciones en PIK3CA Therascreen® para la detección de mutaciones en PIK3CA en pacientes.25 Esta prueba de diagnóstico se utilizó en el estudio SOLAR-1 y detecta 11 mutaciones de PIK3CA en muestras de tejido tumoral y/o en ctDNA.21 Sin embargo, existe una considerable heterogeneidad de las mutaciones de PIK3CA en el cáncer de mama y podría haber otras mutaciones de PIK3CA que tengan importantes implicaciones clínicas y que no se detecten en el ensayo Therascreen®. En un estudio, el panel Therascreen® detectó cuatro mutaciones comunes de PIK3CA (H1047R, E545K, E542K, H1047L) que comprenden el 67% de todas las mutaciones de PIK3CA en el conjunto de datos del estudio.25 Además, el ensayo Therascreen® demostró detectar el 80% de los pacientes que tienen una mutación conocida de PIK3CA. En los pacientes que se sabe que albergan una doble mutación del PIK3CA, el ensayo Therascreen® identificó ambas mutaciones del PIK3CA en sólo el 5% de los pacientes.25 Este estudio señala las limitaciones del ensayo Therascreen® y potencialmente el 20% de los pacientes con una mutación conocida del PIK3CA no se detectaría. Además, no está clara la importancia clínica y el beneficio del tratamiento con alpelisib en pacientes con mutaciones en PIK3CA que no se identifican en el ensayo Therascreen® pero que pueden detectarse en otros ensayos de secuenciación de nueva generación.

Administración/Seguridad y toxicidad

La dosis inicial de alpelisib es de 300 mg una vez al día. Hay dos reducciones de dosis disponibles que son 250 mg una vez al día y 200 mg una vez al día. Fulvestrant se administra 500 mg IM los días 1, 15 y 29 y una vez al mes después.19

Los EA de grado 3-4 más frecuentes observados en los pacientes que recibieron alpelisib incluyeron hiperglucemia, reacción cutánea grave y diarrea. Las reacciones adversas adicionales que se enumeran en la información de prescripción de la FDA incluyen hipersensibilidad grave y neumonitis. Se han establecido directrices de seguimiento específicas para abordar estos efectos secundarios. Todos los pacientes deben tener una glucosa plasmática en ayunas (FPG) y HbA1C antes de iniciar el tratamiento con alpelisib. La glucosa plasmática en ayunas se controla una vez a la semana durante las dos primeras semanas y después, al menos, cada cuatro semanas. La HbA1c se controla cada 3 meses y según se indique clínicamente. En el ensayo SOLAR-1 se incluyeron pacientes con antecedentes de diabetes de tipo 2 controlada, pero se excluyeron los pacientes con diabetes de tipo 1 y de tipo 2 no controlada. Se recomienda que los pacientes que desarrollen una hiperglucemia de grado 1 o superior inicien o intensifiquen el tratamiento antihiperglucémico.19

Se notificaron reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y el eritema multiforme (EM) en el 0,4% y el 1,1% de los pacientes del estudio SOLAR-1, respectivamente. Se describen directrices específicas para los pacientes que pueden desarrollar una reacción cutánea, incluyendo la iniciación de corticosteroides tópicos y/u orales y antihistamínicos orales y la interrupción o suspensión permanente de alpelisib. En un subgrupo de pacientes del estudio SOLAR-1, 86 pacientes recibieron profilaxis que incluía antihistamínicos y la incidencia de erupción cutánea de todos los grados fue del 27% frente al 54% en la población general. Del mismo modo, la incidencia de erupción de grado 3 fue del 12% en el grupo de pacientes que recibieron antihistamínicos profilácticos, en comparación con el 20% en la población general. Por lo tanto, el antihistamínico profiláctico es una consideración en los pacientes que inician alpelisib.19

La diarrea de todos los grados se produjo en el 58% de los pacientes en el estudio SOLAR-1 y el 6,7% de los pacientes experimentaron diarrea de grado 3. No hubo episodios de diarrea de grado 4. Las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea incluyen el inicio y/o la intensificación de los medicamentos antidiarreicos y la interrupción del tratamiento con alpelisib.19

La neumonitis es un acontecimiento adverso menos frecuente y se produjo en el 1,8% de los pacientes que recibieron alpelisib en el estudio SOLAR-1. Los síntomas como la falta de aire, la tos o los infiltrados intersticiales en el examen radiológico hacen temer una neumonitis en los pacientes que reciben alpelisib. Se aconseja la interrupción permanente de alpelisib en cualquier paciente que desarrolle neumonitis.19

Direcciones futuras

El CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib o abemaciclib) en combinación con IA o fulvestrant es el tratamiento estándar de primera línea para el CMB HR+/HER2 negativo.2-5 Un mayor conocimiento de la vía PI3K/AKT/mTOR ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas específicamente a esta vía. La tabla 1 destaca los ensayos clínicos actualmente en curso que evalúan estrategias terapéuticas adicionales dirigidas a esta vía.

Tabla 1 Ensayos clínicos en curso que investigan terapias dirigidas a la vía PI3K/AKT/mTOR

En el estudio SOLAR-1, sólo el 5-6% de los pacientes de todos los grupos recibieron tratamiento previo con un CDK 4/6i.21 Alpelisib ha sido aprobado en combinación con fulvestrant en pacientes que han progresado con la terapia endocrina.19 Esto plantea la cuestión del papel de alpelisib en pacientes que han progresado con CDK 4/6i. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para responder a esta pregunta. Recientemente se han dado a conocer los resultados iniciales del estudio BYLieve.26 Este estudio de fase II, abierto y no comparativo, está evaluando el papel de alpelisib en el tratamiento del CMB con mutación PIK3CA HR+/HER2 negativa. Los resultados iniciales informaron de la cohorte de pacientes con tratamiento previo inmediato de CDK 4/6i + IA y pasaron a recibir alpelisib + fulvestrant. A los 6 meses, la proporción de pacientes sin progresión de la enfermedad fue del 50,4% (IC del 95%, 41,2-59,6).26 Hay cohortes adicionales a la espera de ser comunicadas, que incluyen pacientes con tratamiento previo inmediato con CDK 4/6i+fulvestrant, quimioterapia sistémica o terapia endocrina.

Alpelisib también se ha estudiado en el cáncer de mama HER2 positivo. La amplificación de HER2 y la mutación de PIK3CA pueden verse a menudo simultáneamente en el cáncer de mama. Se ha demostrado que esta coocurrencia disminuye la respuesta a las terapias dirigidas a HER2.27 Hanker y sus colegas desarrollaron un modelo de ratón de cáncer de mama HER2+ y con mutación de PIK3CA. Se descubrió que la amplificación dual de HER2 y la mutación de PI3KCA provocaban un tiempo más rápido de progresión de la enfermedad y conferían resistencia a herceptina sola y en combinación con pertuzumab y lapatinib. Curiosamente, la resistencia se superó con el tratamiento con un inhibidor de PI3K.27 En un estudio de fase I realizado por Jain y sus colegas, las pacientes con CMB HER+ que habían progresado con la terapia de taxanos y trastuzumab fueron tratadas con alpelisib en combinación con T-DM1.28 Se incluyeron diecisiete pacientes y la mediana del número de terapias previas fue de tres. En los catorce pacientes evaluables para la respuesta, la tasa de respuesta global fue del 43%. Las toxicidades más frecuentes incluyeron fatiga, erupción cutánea, trombocitopenia y anemia, hiperglucemia, elevación de las enzimas hepáticas y toxicidades gastrointestinales.28 Estos estudios muestran resultados prometedores con alpelisib en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, pero será necesario realizar más estudios para confirmar estos resultados.

Conclusión

La vía PI3K/mTOR desempeña un papel importante en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células. Los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la inhibición de esta vía puede ser una estrategia terapéutica clave en el tratamiento del CMB HR+/HER2 negativo. Alpelisib es el primer PI3Ki aprobado para el tratamiento del CMB HR+/HER2 negativo en pacientes que tienen una mutación PIK3CA y que han recibido una terapia endocrina previa19 Será necesario realizar más estudios para evaluar el papel de alpelisib en pacientes previamente tratadas con CDK 4/6i y el papel en otros subtipos de cáncer de mama, incluida la enfermedad HER2 positiva. El desarrollo de alpelisib se suma a las opciones no quimioterapéuticas para las pacientes con CMB HR+/HER2 negativo y es una demostración más del cambio en la atención del cáncer hacia la medicina personalizada y las terapias dirigidas.