Alternativas a los antibióticos: Por qué y cómo

El problema de la resistencia a los antibióticos se debe a la evolución y transferencia de genes que confieren resistencia a los antibióticos de importancia médica a los patógenos humanos. La adquisición de estos genes de resistencia por parte de los patógenos complica el tratamiento de la enfermedad, aumenta los costes de la atención sanitaria y aumenta la morbilidad y la mortalidad en humanos y animales. A medida que la resistencia a los antibióticos sigue evolucionando, los llamados antibióticos de último recurso se vuelven aún más valiosos. Reducir o prevenir la diseminación de genes de resistencia a los antibióticos en los patógenos humanos es actualmente de gran importancia internacional.

Los complejos factores que han conducido al problema de la resistencia a los antibióticos se revelan al examinar las posibles soluciones para reducir o prevenir este problema. En primer lugar, más de 70 años de uso de antibióticos ya han seleccionado diversos genes de resistencia a los antibióticos muy móviles en patógenos humanos y bacterias relacionadas. Estas bacterias resistentes se propagan en el medio ambiente a través del agua, el aire, la fauna y los seres humanos, por lo que se necesitan estrategias de mitigación específicas para disminuir la diseminación ambiental de las bacterias resistentes a los antibióticos desde los «puntos calientes» de desarrollo potencial de resistencia. En segundo lugar, los genes de resistencia altamente móviles pueden transferirse horizontalmente de una bacteria a otra. Los eventos de transferencia de genes de resistencia pueden ser estimulados por los propios antibióticos. Por tanto, el uso prudente de los antibióticos es una posible estrategia de mitigación para frenar la propagación de genes de resistencia entre las bacterias. Por último, los nuevos genes de resistencia que aún no son clínicamente relevantes pueden surgir de los vastos reservorios de bacterias ambientales y comensales debido a la presión selectiva. En comparación con los genes de resistencia seleccionados antropogénicamente, estos genes de resistencia no suelen encontrarse en elementos genéticos móviles (EGM), por lo que se enfrentan a un camino de selección de varios pasos en los EGM -como integrones, transposones y plásmidos- antes de llegar a un patógeno humano. Un ejemplo de ello es la aparición de las betalactamasas de espectro extendido CTX-M-5, clínicamente relevantes y transmitidas por plásmidos, a partir del cromosoma de la bacteria comensal Kluyvera ascorbata . La prudencia antibiótica también es importante para disminuir la presión selectiva para la eventual aparición de genes de resistencia a los antibióticos aún desconocidos.

La prudencia antibiótica es el uso de los antibióticos sólo cuando son expresamente necesarios y en la dosis más adecuada para el tratamiento de la enfermedad. Se trata de un concepto nebuloso y difícil de definir, especialmente en los casos de salud humana en los que la salud del individuo, y no de la población, es de importancia inmediata. No obstante, la disponibilidad de alternativas eficaces a los antibióticos es fundamental para la ejecución de la prudencia antibiótica. El uso de alternativas a los antibióticos para promover la salud y reducir las enfermedades reducirá el uso de antibióticos, disminuyendo así la presión selectiva para la aparición y transmisión de genes de resistencia a los antibióticos.

Los antibióticos se utilizan para el tratamiento y la prevención de enfermedades tanto en humanos como en animales. Históricamente, los antibióticos también se han utilizado para mejorar la promoción del crecimiento en los animales destinados a la producción de alimentos, aunque esta práctica ya no está permitida en Estados Unidos. Estos múltiples usos pueden ser atendidos por varias alternativas, algunas de las cuales se presentan en la Tabla 1 .

Existen numerosas alternativas a los antibióticos para el tratamiento de enfermedades específicas, incluyendo la terapia con bacteriófagos , bacterias depredadoras , bacteriocinas , y la exclusión competitiva de patógenos . Desgraciadamente, ninguna ha demostrado una eficacia comparable a la del tratamiento con antibióticos. Sin embargo, la ventaja de estos enfoques es que el tratamiento sólo se dirige a la bacteria causante de la enfermedad, y no a los demás miembros de las comunidades microbianas beneficiosas del huésped. Esto contrasta con la mayoría de los antibióticos, que suelen tener efectos colaterales en las bacterias comensales además del objetivo patógeno. Se justifica un mayor desarrollo de estos enfoques específicos para el tratamiento de enfermedades con el fin de mejorar la capacidad de administración, la potencia y la fiabilidad como alternativas a los antibióticos.

La terapia con bacteriófagos, o fagos, es una de las alternativas a los antibióticos más investigadas para el tratamiento de enfermedades. Los virus fago infectan a las bacterias, y el uso de fagos para tratar enfermedades bacterianas se ha investigado durante más de un siglo. Hay varios productos fagoterapéuticos disponibles y en uso en Europa del Este, pero la eficacia variable tiende a impedir que los productos fagoterapéuticos se comercialicen en los Estados Unidos . Las ventajas de la terapia con fagos incluyen la especificidad para una población bacteriana objetivo y la eficacia en infecciones tópicas o de las mucosas. Entre las desventajas: la terapia requiere el conocimiento de la bacteria objetivo y poblaciones suficientemente altas de la bacteria objetivo, y puede desarrollarse resistencia. Así que el fago terapéutico tendría que ser actualizado.

Aunque el tratamiento de enfermedades es el uso más obvio de los antibióticos, una gran cantidad de antibióticos se utilizan para la prevención de enfermedades. En el ganado porcino, aproximadamente la mitad de todo el uso de antibióticos es para la prevención de enfermedades . La prevención de enfermedades, tanto en humanos como en animales, ha avanzado gracias a los conocimientos actuales sobre saneamiento y nutrición. Las continuas mejoras en el saneamiento y la nutrición, especialmente en la cría de animales, contribuirán a reducir el uso de antibióticos. Además de estas intervenciones aparentemente primitivas, los avances moleculares, como la vacunación, han contribuido a reducir las infecciones bacterianas primarias y secundarias que habrían requerido el uso de antibióticos. Las vacunas siguen siendo una de las formas más importantes de prevenir las infecciones.

Otra intervención prometedora es el uso de inmunoterapias, que son moléculas que refuerzan el sistema inmunitario del huésped para prevenir, en general, la enfermedad en momentos propensos a la infección. Un inmunoterápico que ha tenido éxito en la salud humana es el pegfilgrastim, un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) que se utiliza para inducir la producción de neutrófilos en pacientes quimioterapéuticos con recuentos bajos de neutrófilos . El mantenimiento de un número adecuado de neutrófilos en la sangre ayuda al sistema inmunitario a prevenir las infecciones. Los inmunoterapéuticos también se han explotado con fines agrícolas con el pegbovigrastim, un G-CSF bovino que se administra al ganado antes del parto para reforzar el sistema inmunitario y disminuir la incidencia de la mastitis. La ventaja de estos inmunoterápicos es que, en general, refuerzan el sistema inmunitario para prevenir enfermedades infecciosas. La desventaja es que el momento de la administración debe ser preciso, lo que supone un reto potencial para las aplicaciones en la granja.

Por último, el uso de pro, pre o sinbióticos para modular la comunidad microbiana intestinal hacia la salud ha demostrado una eficacia inconsistente. Los probióticos son organismos vivos que se suministran intencionadamente a un huésped y se conocen normalmente como bacterias «buenas», los prebióticos son precursores moleculares para ampliar la presencia de la microbiota intestinal «buena» existente de un huésped, y los simbióticos son una combinación de ambos. Todos estos «-bióticos» están diseñados para afectar a la microbiota intestinal de forma que mejore la salud. Sin embargo, la comunidad microbiana intestinal de los mamíferos es un complejo consorcio de más de 500 especies bacterianas diferentes, y los investigadores carecen actualmente de conocimientos sobre el mecanismo preciso de cómo cada miembro contribuye a la salud del huésped. Esta falta de conocimiento contribuye probablemente a los resultados variables de la modulación de la comunidad microbiana intestinal como alternativa a los antibióticos. La investigación de cómo las bacterias intestinales interactúan entre sí y con sus huéspedes animales es actualmente un área activa de investigación en todo el mundo.

En resumen, las soluciones al problema de la resistencia a los antibióticos son multifacéticas e incluyen la reducción del uso de antibióticos mediante el uso de productos alternativos. Ninguna alternativa sustituirá todos los usos de los antibióticos, ya que se necesita una variedad de métodos específicos y generales tanto para prevenir como para tratar la enfermedad. La inmunoterapia, las vacunas y la modulación de la microbiota intestinal podrían estar entre los enfoques más prometedores.

¡Únase a la conversación!

¡Tweetea esto! Mientras la resistencia a los antibióticos sigue evolucionando, las soluciones son más importantes que nunca. Una mirada a las alternativas: http://bit.ly/2uAHzZ7

¡Tuitea esto! Ninguna alternativa sustituirá todos los usos de los antibióticos para reducir la resistencia a los mismos. Aquí hay algunas opciones: http://bit.ly/2uAHzZ7

¡Tuitea esto! Nuevo artículo de @theNAMedicine identifica varias alternativas a los antibióticos en el tratamiento/prevención de enfermedades: http://bit.ly/2uAHzZ7

¡Descarga el gráfico de abajo y compártelo en las redes sociales!

1. Stokes, H. W., y M. R. Gillings. 2011. Flujo de genes, elementos genéticos móviles y el reclutamiento de genes de resistencia a los antibióticos en patógenos gramnegativos. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, y A. Philippon. 2002. ß-lactamasas de Kluyvera ascorbata, probables progenitores de algunos tipos CTX-M codificados por plásmidos. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, y T. A. Casey. 2013. Tratamiento, promoción, conmoción: Alternativas a los antibióticos en los animales productores de alimentos. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, y C. Loc-Carrillo. 2013. Cócteles de fagos y el futuro de la terapia de fagos. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, y Y. Doi. 2013. Bacterias depredadoras: Un aliado potencial contra los patógenos gramnegativos multirresistentes. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, y C. Hill. 2013. Bacteriocinas-¿una alternativa viable a los antibióticos? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Exclusión competitiva en aves de corral–30 años de investigación. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, y E. M. Kutter. 2011. Tratamiento con fagos de las infecciones humanas. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, y H. Snelson. 2012. Estimaciones de uso de antimicrobianos en la alimentación en la producción porcina en los Estados Unidos. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Disponible en: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (consultado el 31 de agosto de 2020).
10. Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud Animal. 2015. Porcino 2012: Parte II: Referencia de la salud porcina y la gestión de la salud en los Estados Unidos, 2012. Fort Collins, CO: Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Disponible en: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (consultado el 27 de enero de 2017).
11. Molineux, G. 2004. El diseño y desarrollo del pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, y B. Biavati. 2010. Probióticos y prebióticos en la alimentación animal para la producción de alimentos seguros. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031