Altoprev

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La lovastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un fuerte inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es un paso temprano en la vía biosintética del colesterol.

Farmacodinámica

La lovastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el lugar primario de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol y de la eliminación de LDL.

La implicación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios clínicos y patológicos, así como en muchos experimentos con animales. Los estudios epidemiológicos y clínicos han establecido que tanto los niveles elevados de LDL-C como los bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) están asociados a la enfermedad coronaria. Sin embargo, el riesgo de desarrollar una cardiopatía coronaria es continuo y graduado a lo largo de la gama de niveles de colesterol y muchos acontecimientos coronarios se producen en pacientes con niveles de colesterol total (C-Total) y C-LDL en el extremo inferior de esta gama.

Se ha demostrado que los comprimidos de liberación inmediata de lovastatina reducen las concentraciones elevadas de C-LDL. Las LDL se forman a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de LDL de la lovastatina de liberación inmediata puede implicar tanto la reducción de la concentración de VLDL-C como la inducción del receptor de LDL, lo que lleva a una menor producción y/o a un mayor catabolismo de LDL-C. No se ha determinado el efecto independiente del aumento de las HDL o de la disminución de los TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular. Se desconocen los efectos de lovastatina de liberación inmediata sobre la lipoproteína (a) , el fibrinógeno y algunos otros marcadores bioquímicos independientes de riesgo de enfermedad coronaria.

Farmacocinética

Absorción

La aparición de lovastatina en plasma a partir de un comprimido de liberación prolongada de Altoprev® es más lenta y prolongada en comparación con la formulación de lovastatina de liberación inmediata.

Un estudio farmacocinético realizado con Altoprev® incluyó la medición de las concentraciones sistémicas de lovastatina (profármaco), lovastatina ácida (fármaco activo) e inhibidores totales y activos de la HMG-CoA reductasa. Los parámetros farmacocinéticos en 12 sujetos hipercolesterolémicos en estado estable, tras 28 días de tratamiento, comparando Altoprev® 40 mg con lovastatina de liberación inmediata 40 mg, se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Altoprev® vs. Lovastatina de liberación inmediata. Lovastatina de liberación inmediata (RI ) (Parámetros farmacocinéticos en estado estable en el día 28)

Fármaco	Cmáx (ng/mL)				Cmín (ng/mL)				Tmáx (h)		AUC0-24 h (ng- hr/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4,3	14,2	11,8	77	87	263	171
Lovastatina IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatina, LA = lovastatina ácida, TI = inhibidores totales de la HMG-CoA reductasa, AI = inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa, Cmáx = máxima concentración plasmática observada, Cmín = concentración mínima en t = 24 horas después de la dosis, Tmáx = tiempo en el que se produjo la Cmáx, AUC0-24hr = área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 24 horas después de la dosis, calculada por la regla lineal trapezoidal. * Administrado a la hora de acostarse. ** Administrado con la comida de la noche.

Los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo de lovastatina y lovastatina ácida en pacientes tras dosis múltiples de Altoprev® o lovastatina de liberación inmediata en el día 28 se muestran en la figura 1.

Figura 1: Perfiles de concentración plasmática-tiempo de lovastatina y ácido lovastínico en pacientes hipercolesterolémicos (n=12) tras 28 días de administración de Altoprev® o lovastatina de liberación inmediata

Perfiles de concentración plasmática-tiempo de lovastatina en pacientes hipercolesterolémicos (n=12) tras 28 días de administración de Altoprev® o lovastatina de liberación inmediata.de lovastatina en pacientes hipercolesterolémicos (n=12) tras 28 días de administración de Altoprev® o lovastatina de liberación inmediata – Ilustración

Las propiedades de liberación prolongada de Altoprev® se caracterizan por una fase de absorción prolongada, lo que se traduce en una Tmáx más larga y una Cmáx más baja para la lovastatina (profármaco) y su principal metabolito, el ácido de lovastatina, en comparación con la lovastatina de liberación inmediata.

La biodisponibilidad de lovastatina (profármaco) medida por el AUC0-24hr fue mayor para Altoprev® en comparación con lovastatina de liberación inmediata (medida por un ensayo químico), mientras que la biodisponibilidad de los inhibidores totales y activos de la HMG-CoA reductasa fue equivalente a la de lovastatina de liberación inmediata (medida por un ensayo enzimático).

Con la dosificación de una vez al día, los valores medios de los AUC de los inhibidores activos y totales en el estado estacionario fueron aproximadamente 1,8-1,9 veces los de una dosis única. La relación de acumulación de la exposición a la lovastatina fue de 1,5 tras múltiples dosis diarias de Altoprev® en comparación con la de una dosis única medida mediante un ensayo químico. Altoprev®parece tener linealidad de dosis para dosis de 10 mg hasta 60 mg por día.

Cuando se administró Altoprev®después de una comida, las concentraciones plasmáticas de lovastatina y lovastatina ácida fueron aproximadamente 0,5 -0,6 veces las encontradas cuando se administró Altoprev®en estado de ayuno, lo que indica que la comida disminuye la biodisponibilidad de Altoprev®. Hubo una asociación entre la biodisponibilidad de Altoprev® y la dosificación después de las comidas. La biodisponibilidad se redujo en las siguientes condiciones, (de mayor a menor biodisponibilidad) en el siguiente orden: en condiciones de ayuno nocturno, antes de acostarse, con la cena y con un desayuno rico en grasas. En un estudio multicéntrico, aleatorizado y de grupos paralelos, se administró a los pacientes 40 mg de Altoprev® en tres momentos diferentes: antes del desayuno, después de la cena y al acostarse. Aunque no hubo diferencias estadísticas en el grado de cambio de los lípidos entre los tres grupos, hubo una reducción numéricamente mayor del LDL-C y los TG y un aumento del HDL-C cuando se administró Altoprev® a la hora de acostarse. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Altoprev® 40 mg (Cambios porcentuales medios por mínimos cuadrados desde el inicio hasta el final a las 4 semanas de tratamiento*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Antes del desayuno	-32.0%	8,4%	-22,2%	-10,2%
Después de cenar	-34,1%	7.4%	-23,6%	-11,2%
Antes de acostarse	-36,9%	11,1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 para el grupo de Antes del Desayuno, N=23 para el grupo de Después de la Cena, y N = 23 para el grupo de Antes de Acostarse. *Todos los cambios respecto a la línea de base son estadísticamente significativos.

En estado estacionario en humanos, la biodisponibilidad de lovastatina, tras la administración de Altoprev®, fue del 190% en comparación con la lovastatina de liberación inmediata.

Lovastatina de liberación inmediata

La absorción de lovastatina, estimada en relación con una dosis de referencia intravenosa en cada una de las cuatro especies animales ensayadas, fue de una media del 30% de una dosis oral. Después de una dosis oral de lovastatina etiquetada con 14C en el hombre, el 10% de la dosis se excretó en la orina y el 83% en las heces. Esto último representa los equivalentes del fármaco absorbido excretados en la bilis, así como cualquier fármaco no absorbido. En un estudio de dosis única en cuatro pacientes hipercolesterolémicos, se estimó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llega a la circulación general como inhibidores activos.

Distribución

Tanto la lovastatina como su metabolito β-hidroxiácido están altamente unidos (>95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que la lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

En los estudios en animales, tras la administración de una dosis oral, la lovastatina presentaba una elevada selectividad para el hígado, donde alcanzaba concentraciones sustancialmente más altas que en los tejidos no diana.

La lovastatina sufre una amplia extracción de primer paso en el hígado, su principal lugar de acción, con la subsiguiente excreción de equivalentes del fármaco en la bilis. Como consecuencia de la extensa extracción hepática de lovastatina, la disponibilidad del fármaco en la circulación general es baja y variable.

Metabolismo

No se han realizado estudios de metabolismo con Altoprev®.

Lovastatina

La lovastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un fuerte inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base de un análisis en los estudios farmacocinéticos de los metabolitos del β-hidroxiácido (inhibidores activos) y, tras la hidrólisis de la base, de los inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en el plasma tras la administración de lovastatina.

Los principales metabolitos activos presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de lovastatina, su derivado 6’hidroxi y dos metabolitos adicionales. El riesgo de miopatía aumenta por los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma. Los inhibidores fuertes del CYP3A pueden elevar los niveles plasmáticos de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía.

Lovastatina es un sustrato del CYP3A4. El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por el CYP3A4. En un estudio1, 10 sujetos consumieron 200 mL de zumo de pomelo de doble potencia (una lata de concentrado congelado diluida con una en lugar de 3 latas de agua) tres veces al día durante 2 días y otros 200 mL de zumo de pomelo de doble potencia junto con y 30 y 90 minutos después de una dosis única de 80 mg de lovastatina el tercer día. Este régimen de zumo de pomelo dio lugar a un aumento medio de la concentración de lovastatina y de su metabolito beta-hidroxiácido (medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de 15 y 5 veces respectivamente (medido mediante un ensayo químico – cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem). En un segundo estudio, 15 sujetos consumieron un vaso de 8 onzas de zumo de pomelo de una sola dosis (una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua) con el desayuno durante 3 días consecutivos y una dosis única de 40 mg de lovastatina en la noche del tercer día. Este régimen de zumo de pomelo dio lugar a un aumento medio de la concentración plasmática (medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa y total de 1,34 veces y 1,36 veces, respectivamente, y de la lovastatina y su metabolito β-hidroxiácido (medido mediante un ensayo químico -cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem-) de 1,94 veces y 1,57 veces, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de las cantidades de zumo de pomelo entre las utilizadas en estos dos estudios sobre la farmacocinética de lovastatina.

Tabla 5 El efecto de otros fármacos sobre la exposición a la lovastatina cuando ambos fueron coadministradosadministrados

Lovastatina

Fármaco coadministrado o zumo de pomelo	Dosificación del fármaco coadministrado o del zumo de pomelo	Dosificación de lovastatina	Relación AUC* (con/sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.00		Razón Cmáx* (con/sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1.00
			Ácido lovastínico†	Lovastatina	Ácido lovastínico†
Contraindicado con lovastatina,
Itraconazol‡	200 mg QD durante 4 días	40 mg el día 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD durante 4 días	40 mg el día 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Evitar con lovastatina,
Ciclosporina	No descritaß	10 mg QD durante 10 días en el día 10	3 a 5-fold	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID durante 3 días	40 mg el Día 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Jugo de pomelo¶ (dosis alta)	200 mL de TID doble durante 2 días	80 mg el día 3	15,3	5,0	11,8	4.0
Zumo de pomelo¶ (dosis baja)	8 onzas (unos 250 mL) de una sola dosisÞ durante 4 días	40 mg el día 3	1,94	1,57	2.26	1,65
Evitar tomar con >20 mg de lovastatina,
Diltiazem	120 mg BID durante 14 días	20 mg el día 14	3.57è	NDΠ	4,33è	NDΠ
No es necesario ajustar la dosis para lo siguiente:
Propanolol	40 mg BID durante 2.5 días	20 mg el día 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Resultados basados en un ensayo químico. † El ácido de lovastatina se refiere al β-hidroxiácido de lovastatina. ‡ Los resultados podrían ser representativos de los inhibidores fuertes del CYP3A como ketoconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. § La media del AUC total de lovastatina sin la fase de itraconazol no pudo determinarse debido al límite de detección del ensayo. ¶ No se ha estudiado el efecto de las cantidades de zumo de pomelo entre las utilizadas en estos dos estudios sobre la farmacocinética de lovastatina. # Doble potencia: una lata de concentrado congelado diluida con una lata de agua. Se administró zumo de pomelo TID durante 2 días, y 200 mL junto con la dosis única de lovastatina y 30 y 90 minutos después de la dosis única de lovastatina en el día 3. Þ Monoterapia: una lata de concentrado congelado diluida con 3 latas de agua. El zumo de pomelo se administró con el desayuno durante 3 días, y la lovastatina se administró por la noche el Día 3. ß Pacientes post-transplante de riñón tratados con ciclosporina con función de injerto estable, trasplantados al menos 9 meses antes del estudio. à NR = Analito no comunicado. è Lactona convertida en ácido por hidrólisis antes del análisis. La cifra representa el total de ácido y lactona no metabolizados. Π Analito no determinado

Digoxina

En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no produjo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina.

Agentes hipoglucemiantes orales

En estudios farmacocinéticos de lovastatina de liberación inmediata en pacientes diabéticos hipercolesterolémicos no insulinodependientes, no hubo interacción farmacológica con glipizida o con clorpropamida.

Excreción

En un estudio de dosis única con Altoprev®, las cantidades de lovastatina y lovastatina ácida excretadas en la orina fueron inferiores al límite inferior de cuantificación del ensayo (1.0 ng/mL), lo que indica que la excreción de Altoprev® es insignificante a través del riñón.

Lovastatina

La lovastatina sufre una amplia extracción de primer paso en el hígado, su principal lugar de acción, con la subsiguiente excreción de equivalentes del fármaco en la bilis.

Poblaciones específicas

Geriátricos

Lovastatina de liberación inmediata

En un estudio con lovastatina de liberación inmediata que incluyó a 16 pacientes de edad avanzada entre 70-78 años que recibieron lovastatina de liberación inmediata 80 mg/día, el nivel plasmático medio de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa aumentó aproximadamente un 45% en comparación con 18 pacientes entre 18-30 años de edad .

Pediatría

No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.

Género

En un estudio farmacocinético de dosis única con Altoprev®, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros farmacocinéticos entre hombres (n=12) y mujeres (n=10), aunque la exposición tendió a ser mayor en hombres que en mujeres.

En los estudios clínicos con Altoprev®, no hubo diferencias clínicamente significativas en la reducción de LDL-C entre hombres y mujeres.

Deterioro renal

En un estudio de pacientes con deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina 1030 mL/min), las concentraciones plasmáticas de los inhibidores totales después de una dosis única de lovastatina fueron aproximadamente dos veces mayores que las de los voluntarios sanos.

Hemodiálisis

No se ha estudiado el efecto de la hemodiálisis en los niveles plasmáticos de lovastatina y sus metabolitos.

Deterioro hepático

No se han realizado estudios farmacocinéticos con Altoprev® en pacientes con deterioro hepático.

Estudios clínicos

Hipercolesterolemia

Se ha demostrado que Altoprev® reduce el C total, el C-LDL y los TG y aumenta el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia. Se observó una respuesta casi máxima después de cuatro semanas de tratamiento y la respuesta se mantuvo con la continuación de la terapia hasta 6 meses.

En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, dosis-respuesta en hombres y mujeres adultos de 21 a 70 años de edad con hipercolesterolemia primaria, se comparó la administración una vez al día de Altoprev® 10 a 60 mg por la noche con placebo. Altoprev® produjo reducciones relacionadas con la dosis en el C-LDL y el C-Total. Altoprev® produjo reducciones medias de los TG en todas las dosis que variaron aproximadamente entre el 10% y el 25%. Altoprev® produjo aumentos medios de las CLD en todas las dosis que variaron aproximadamente del 9% al 13%.

Los cambios en los lípidos con el tratamiento con Altoprev® en este estudio, desde el punto de partida hasta el punto final, se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6 Altoprev® vs. Placebo Placebo (Cambio porcentual medio respecto al valor inicial después de 12 semanas)*

Tratamiento	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13,0
Altoprev® 40 mg	33	-35,8	13,1	-25.4	-9,9
Altoprev® 160 mg	35	-40,8	11,6	-29,2	-25,1
N= el número de pacientes con valores tanto al inicio como al final. *A excepción de la elevación del HDL-C con Altoprev® 10 mg, todos los cambios lipídicos con Altoprev® fueron estadísticamente significativos en comparación con el placebo. **Para el LDL-C, 33 pacientes tenían valores al inicio y al final.

El rango de respuestas de LDL-C se representa gráficamente en la siguiente figura (Figura 2):

Figura 2: Cambio porcentual de LDL-C de Altoprev® frente a placebo después de 12 semanas

La distribución de las respuestas de LDL-C se representa gráficamente mediante los recuadros de la Figura 2. La línea inferior del recuadro representa el percentil 25 y la línea superior, el percentil 75. La línea horizontal del recuadro representa la mediana y el área gris es el intervalo de confianza del 95% para la mediana. El rango de respuestas está representado por las colas y los valores atípicos.

Estudio de Evaluación Clínica Ampliada de Lovastatina (EXCEL)

La lovastatina de liberación inmediata se comparó con el placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego y paralelo de 48 semanas. Todos los cambios en las mediciones de los lípidos (véase la tabla 7) observados en los pacientes tratados con lovastatina de liberación inmediata estaban relacionados con la dosis y eran significativamente diferentes del placebo (p≤0,001). Estos resultados se mantuvieron durante todo el estudio.

Tabla 7 Lovastatina de liberación inmediata (RI) frente a Placebo (Cambio porcentual respecto al inicio -Valores medios entre las semanas 12 y 48)

DATOS	N**	Total C (media)	LDL-C (media)	HDL-C (media)	LDL-C/HDL-C (media)	TOTAL-C/HDL-C (media)	TG (mediana)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatina IR 20 mg c.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7,2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Pacientes inscritos

Estudio a largo plazo de Altoprev®

Un total de 365 pacientes se inscribieron en un estudio de extensión en el que a todos los pacientes se les administró Altoprev® 40 mg o 60 mg una vez al día durante hasta 6 meses de tratamiento. Los efectos de Altoprev® en la alteración de los lípidos fueron comparables a los observados en el estudio de respuesta a la dosis, y se mantuvieron hasta los 6 meses de tratamiento.

Poblaciones específicas

En los estudios clínicos con Altoprev®, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la reducción del C-LDL en una población de edad avanzada (≥65 años), en comparación con una población más joven (<65 años). Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en la reducción del C-LDL entre pacientes masculinos y femeninos.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Lovastatina de liberación inmediata

Lovastatina de liberación inmediata ha demostrado ser eficaz en la reducción del C-Total y del C-LDL en las formas familiares y no familiares heterocigóticas de hipercolesterolemia primaria y en la hiperlipidemia mixta. Se observó una marcada respuesta en el plazo de 2 semanas, y la máxima respuesta terapéutica se produjo en 4-6 semanas. La respuesta se mantuvo durante la continuación del tratamiento. Las dosis únicas diarias administradas por la noche fueron más eficaces que la misma dosis administrada por la mañana, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche.

Lovastatina de liberación inmediata se estudió en ensayos controlados en pacientes hipercolesterolémicos con diabetes mellitus no insulinodependiente bien controlada y con función renal normal. El efecto de la lovastatina de liberación inmediata sobre los lípidos y las lipoproteínas y el perfil de seguridad de la lovastatina de liberación inmediata fueron similares a los demostrados en estudios realizados en personas no diabéticas. La lovastatina de liberación inmediata no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre el control glucémico o sobre la necesidad de dosis de agentes hipoglucemiantes orales.

Prevención de la cardiopatía coronaria

El Estudio de Prevención de la Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea/Texas (AFCAPS/TexCAPS), un estudio de prevención primaria doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, demostró que el tratamiento con lovastatina de liberación inmediata disminuyó la tasa de eventos coronarios agudos mayores (criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio, angina inestable y muerte súbita cardíaca) en comparación con el placebo durante una mediana de 5.1 años de seguimiento. Los participantes eran hombres (de 45 a 73 años) y mujeres (de 55 a 73 años) de mediana y avanzada edad sin enfermedades cardiovasculares sintomáticas, con un C-Total y un C-LDL entre medio y moderadamente elevados, y un C-HDL inferior a la media, y que se encontraban en situación de alto riesgo según el C-Total/HDL elevado. Además de la edad, el 63% de los participantes presentaba al menos otro factor de riesgo (HDL-C basal <35 mg/dL, hipertensión, antecedentes familiares, tabaquismo y diabetes).

AFCAPS/TexCAPS inscribió a 6.605 participantes (5.608 hombres, 997 mujeres) basándose en los siguientes criterios lipídicos de entrada: Rango de C total de 180-264 mg/dL, rango de C-LDL de 130-190 mg/dL, C-HDL de ≤45 mg/dL para los hombres y ≤47 mg/dL para las mujeres, y TG de ≤400 mg/dL. Los participantes fueron tratados con la atención estándar, incluida la dieta, y con lovastatina de liberación inmediata 20 mg -40 mg diarios (n= 3.304) o con placebo (n= 3.301). Aproximadamente el 50% de los participantes tratados con lovastatina de liberación inmediata fueron titulados a 40 mg diarios cuando su LDL-C se mantuvo >110 mg/dL en la dosis inicial de 20 mg.

La lovastatina de liberación inmediata redujo el riesgo de un primer evento coronario agudo mayor, el criterio de valoración primario de la eficacia, en un 37% (lovastatina de liberación inmediata 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; Figura 3). Un primer evento coronario agudo importante se definió como infarto de miocardio (54 participantes con lovastatina de liberación inmediata, 94 con placebo) o angina inestable (54 frente a 80) o muerte súbita cardiaca (8 frente a 9). Además, entre los criterios de valoración secundarios, la lovastatina de liberación inmediata redujo el riesgo de angina inestable en un 32% (1,8% frente a 2,6%; p=0,023), de infarto de miocardio en un 40% (1,7% frente a 2,9%; p=0,002) y de someterse a procedimientos de revascularización coronaria (por ejemplo, injerto de derivación arterial coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 33% (3,2% frente a 4,8%; p=0,001). Las tendencias en la reducción del riesgo asociadas al tratamiento con lovastatina de liberación inmediata fueron consistentes entre hombres y mujeres, fumadores y no fumadores, hipertensos y no hipertensos, y participantes de mayor y menor edad. Los participantes con factores de riesgo ≥2 tuvieron reducciones de riesgo (RR) tanto en eventos coronarios agudos mayores (RR 43%) como en procedimientos de revascularización coronaria (RR 37%). Debido a que hubo muy pocos eventos entre los participantes con edad como único factor de riesgo en este estudio, el efecto de la lovastatina de liberación inmediata sobre los resultados no pudo evaluarse adecuadamente en este subgrupo.

Figura 3: Eventos coronarios mayores agudos (criterio de valoración primario)

Aterosclerosis

En el Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria se evaluó mediante angiografía coronaria en pacientes hiperlipidémicos. En este ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado, los pacientes fueron tratados con medidas convencionales (normalmente dieta y 325 mg de aspirina en días alternos) y con lovastatina 20 mg -80 mg diarios o placebo. Se evaluaron los angiogramas al inicio y a los dos años mediante angiografía coronaria cuantitativa computarizada (QCA). La lovastatina ralentizó significativamente la progresión de las lesiones, medida por el cambio medio por paciente en el diámetro mínimo de la luz (el criterio de valoración primario) y el porcentaje de estenosis del diámetro, y redujo las proporciones de pacientes categorizados con progresión de la enfermedad (33% frente al 50%) y con nuevas lesiones (16% frente al 32%).

En un ensayo de diseño similar, el Estudio de Regresión de la Aterosclerosis Monitorizada (MARS), los pacientes fueron tratados con dieta y lovastatina 80 mg diarios o placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la lovastatina y el placebo en el criterio de valoración primario (cambio medio por paciente en el porcentaje de estenosis del diámetro de todas las lesiones), ni en la mayoría de los criterios de valoración secundarios del QCA. La evaluación visual por parte de los angiógrafos que formaron una opinión consensuada del cambio angiográfico global (puntuación de cambio global) también fue un criterio de valoración secundario. Según este criterio de valoración, se observó una ralentización significativa de la enfermedad, con una regresión en el 23% de los pacientes tratados con lovastatina en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo.

El efecto de la lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis en las arterias coronarias ha sido corroborado por hallazgos similares en otra vasculatura. En el Estudio de Progresión de la Arteria Carótida Asintomática (ACAPS), se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis carotídea mediante ultrasonografía en modo B en pacientes hiperlipidémicos con lesiones carotídeas tempranas y sin enfermedad coronaria conocida al inicio. En este ensayo clínico controlado a doble ciego, 919 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2 x 2 a placebo, lovastatina 10-40 mg diarios y/o warfarina. Se utilizaron ultrasonogramas de las paredes carotídeas para determinar el cambio por paciente desde el inicio hasta los tres años en el grosor íntimo-medial (GIM) medio máximo de 12 segmentos medidos. Hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola en comparación con los que recibieron placebo solo (p=0,001). Todavía no se ha establecido el valor predictivo de los cambios en el GIM para el ictus. En el grupo de lovastatina hubo una reducción significativa del número de pacientes con eventos cardiovasculares mayores en relación con el grupo de placebo (5 frente a 14) y una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (1 frente a 8).

Ojo

Hubo una alta prevalencia de opacidades lenticulares basales en la población de pacientes incluida en los primeros ensayos clínicos con lovastatina de liberación inmediata. Durante estos ensayos se observó la aparición de nuevas opacidades tanto en el grupo de lovastatina de liberación inmediata como en el de placebo. No hubo ningún cambio clínicamente significativo en la agudeza visual en los pacientes que tenían nuevas opacidades notificadas ni tampoco se interrumpió el tratamiento en ningún paciente, incluidos los que tenían opacidades observadas al inicio, debido a una disminución de la agudeza visual.

Un estudio de tres años, doble ciego y controlado con placebo en pacientes hipercolesterolémicos para evaluar el efecto de la lovastatina de liberación inmediata en el cristalino humano demostró que no hubo diferencias clínica o estadísticamente significativas entre los grupos de lovastatina de liberación inmediata y de placebo en la incidencia, tipo o progresión de las opacidades lenticulares. No existen datos clínicos controlados que evalúen la lente disponible para el tratamiento más allá de los tres años.