Amiloidosis renal en perros: Un estudio retrospectivo de 91 casos con comparación de la enfermedad entre perros Shar-Pei y no Shar-Pei
Discusión
Este estudio caracteriza los signos clínicos, los hallazgos clinicopatológicos, las complicaciones clínicas y el resultado de los perros con AR en una gran cohorte, y compara estos hallazgos entre PSN y PSC. Los estudios retrospectivos de la AR canina en general, y específicamente en las PSC, tenían un número limitado de perros, y no se ha hecho una comparación directa de la AR entre las PSC y las PSN en un solo estudio.1, 7, 8
La amiloidosis renal se reconoce más comúnmente en perros de mediana edad a mayores. En el presente estudio, los CSP eran significativamente más jóvenes en comparación con los NSP, de acuerdo con informes anteriores.1 La presentación relativamente temprana de la enfermedad en los CSP apoya la predisposición genética de la raza para la AR. Anteriormente se había sugerido la existencia de un rasgo autosómico recesivo que predispone a las CSP a la AR.1, 7, 10
Se sugiere que las condiciones predisponentes preceden a la aparición de la amiloidosis reactiva mediante la inducción de la producción de SAA. La proporción de enfermedades inflamatorias y neoplásicas previas, presumiblemente predisponentes, registradas en los PSC tendía a ser menor en comparación con los PSN, lo que apoya aún más su hipotética predisposición genética a la AR que desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad. El diagnóstico global de enfermedades comórbidas en el presente estudio (64%) es mayor en comparación con informes anteriores (53% y 23%).1, 7 Las enfermedades comórbidas eran en su mayoría (80%) afecciones inflamatorias crónicas (infecciosas y no infecciosas), mientras que las neoplasias representaban las restantes (20%), predominantemente neoplasias de las glándulas mamarias. Las enfermedades inflamatorias y neoplásicas crónicas inducen la producción de SAA en el hígado, lo que predispone a la amiloidosis secundaria (reactiva).2, 13 Sin embargo, los estudios retrospectivos no pueden demostrar una relación causa-efecto, y esta asociación merece una mayor investigación. La fiebre familiar del Shar-Pei fue la enfermedad predisponente histórica más común en los CSP, lo que apoya aún más la hipótesis de que la FSF es una enfermedad inflamatoria heredofamiliar de base genética en esta raza.9 Esta enfermedad se caracteriza por episodios de enfermedad crónicos, intermitentes y cortos, que a menudo se resuelven espontáneamente. Por lo tanto, sus signos clínicos pueden haber sido pasados por alto por los propietarios de los perros, o pueden haber sido considerados irrelevantes en el momento de la presentación, y por lo tanto no se han reportado, y por lo tanto la proporción de FSF actualmente reportada podría ser una subestimación de su verdadera ocurrencia en los CSP.
Los signos clínicos más comunes observados en este estudio fueron anorexia, vómitos, letargo, poliuria, polidipsia, pérdida de peso, letargo y caquexia, todos ellos inespecíficos y compatibles con la ERC. Los signos clínicos del síndrome nefrótico fueron inesperadamente infrecuentes, sobre todo teniendo en cuenta la profunda proteinuria causada por la AR, y sólo se registraron en el 10% de los perros. Sin embargo, una proporción similar (15%) se informó previamente en la glomerulonefritis canina.14 En aquellos perros con síndrome nefrótico, la mediana de la concentración de albúmina sérica era < 1 g/dL, lo que sugiere que esta manifestación clínica ocurre sólo con hipoalbuminemia grave. Curiosamente, el síndrome nefrótico no se registró en los PSC, probablemente debido a su deposición amiloidea predominantemente medular, en lugar de glomerular, lo que da lugar a una proteinuria menos grave en comparación con los PSN.8
La elevada proporción de leucocitosis en el estudio (61%) está probablemente asociada a la alta incidencia de enfermedades inflamatorias y neoplásicas predisponentes (64%) en ambos grupos. En las PSC, la leucocitosis está probablemente asociada a la elevada proporción de FSF. En la fiebre mediterránea familiar humana, una afección similar, aproximadamente el 66% de los pacientes presentan leucocitosis, incluso entre los episodios de fiebre, y sus concentraciones de proteínas de fase aguda están crónicamente aumentadas.15 Además, la leucocitosis también podría haber sido el resultado de la inflamación, secundaria a la deposición de amiloide en órganos extrarrenales, que se detectó con mayor frecuencia en las PSC en comparación con las PSN.
La hipoproteinemia se registró previamente en aproximadamente el 70% de los perros con AR.1, 7 La hipoalbuminemia se identificó universalmente en este estudio, y fue la causa principal de la hipoproteinemia y la disminución de la relación A/G. En consecuencia, la proteinuria y el aumento del ratio UPC fueron las anomalías urinarias más comunes detectadas, como resultado de la deposición glomerular de amiloide y la pérdida persistente de albúmina en la orina. La proteinuria fue menos grave y menos común en las PSC en comparación con las PSN, probablemente atribuible a la menor proporción y gravedad de la afectación glomerular observada en las primeras,8 y probablemente también atribuible a la menor tasa de filtración glomerular en las PSC. La correlación significativa y negativa entre el ratio UPC y la concentración de albúmina sérica sugiere que la albúmina es la principal proteína que se pierde en la orina, aunque no se realizaron pruebas confirmatorias como el ratio albúmina-proteína en orina o la electroforesis de proteínas en orina. La inflamación concomitante probablemente también contribuyó al desarrollo de la hipoalbuminemia, ya que la albúmina es una proteína de fase aguda negativa.16 Además, la disminución de la producción de albúmina hepática podría haber desempeñado un papel en la patogénesis de la hipoalbuminemia en los casos de amiloidosis hepática, que fue más frecuente en los PSC en comparación con los PSN. La hipoalbuminemia, más grave en las PNE, probablemente explicaba la mayor proporción de hipocalcemia y la menor concentración media de calcio total en suero en este grupo.
La azotemia fue la segunda anomalía bioquímica sérica más común en este estudio, probablemente causada por una lesión renal primaria, aunque un componente prerrenal también podría haber estado presente en los perros con deshidratación. La mediana de la concentración de creatinina en suero fue significativamente mayor en los CSP en comparación con los NSP, lo que sugiere que el deterioro renal estaba más avanzado en los CSP en el momento de la presentación. La amilodesis renal y la azotemia en las PSC se desarrollan a una edad relativamente más temprana que en las PSN, lo que puede dar lugar a una azotemia más grave en el momento del diagnóstico. Algunos CSP pueden haber sido presentados más tarde en el curso de su enfermedad debido a un diagnóstico presuntivo de amiloidosis por parte de sus veterinarios de referencia y a la falta de un tratamiento específico.
A pesar de la diferencia significativa en la concentración de creatinina sérica entre los CSP y los NSP, no hubo diferencias significativas en la concentración de BUN entre estos grupos. Hay varias explicaciones posibles para estas observaciones, pero como no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la aparición de anorexia, hemorragia gastrointestinal y deshidratación, una razón para la concentración relativamente baja de BUN en los PSC podría ser la disminución de la tasa de generación de urea causada por el deterioro del hígado. Esto último se observó con frecuencia en los CSP, como se refleja en la elevada incidencia de hiperbilirrubinemia (75%) y deposición de amiloide hepático.
La mayor actividad sérica media de las enzimas hepatobiliares y la concentración de bilirrubina total y la mayor proporción de anomalías hepatobiliares en los CSP también sugieren que la amiloidosis sistémica afecta con frecuencia al hígado en esta raza. Esto es coherente con observaciones anteriores de amiloidosis en gatos abisinios y CSP, que documentan una amplia distribución tisular de la deposición de amiloides, incluido el hígado.8, 17
Se detectó hipercolesterolemia en un 33% de nuestros perros, sin diferencias entre los grupos. Por el contrario, en estudios anteriores sobre la AR canina, la hipercolesterolemia fue la anomalía bioquímica más común que se notificó.1, 7, 8 Esta inconsistencia probablemente esté relacionada con la menor proporción de síndrome nefrótico en nuestros perros. La hipercolesterolemia en la AR canina se asocia con altas concentraciones de SAA, que se transporta principalmente en la circulación en asociación con las HDL (HDLSAA). La relevancia fisiológica de este complejo sigue siendo controvertida. El SAA puede desempeñar un papel en la eliminación del colesterol de la inflamación o de los lugares de destrucción tisular, o en el control de las HDL durante la reacción de fase aguda, llevando así fosfolípidos y colesterol a las células implicadas en la reparación tisular.18
Se observó isostenuria en aproximadamente la mitad de los perros, compatible con la presencia de ERC, y de acuerdo con informes anteriores sobre la AR canina.1, 7, 19 Curiosamente, los propietarios de los perros sólo informaron de poliuria y polidipsia en el 29% de los casos, posiblemente porque los propietarios de perros con ERC crónica, de progresión lenta y sostenida se acostumbran al elevado consumo diario de agua de su mascota y a su poliuria, por lo que los perciben como normales. La baja gravedad específica de la orina disminuye la sensibilidad de la tira reactiva para detectar la proteinuria,20 lo que ejemplifica la necesidad de utilizar métodos cuantitativos más precisos para medir la proteinuria, como el ratio UPC, el ratio albúmina/creatinina en orina o la cuantificación de microalbúmina en orina específica para cada especie. No obstante, la proteinuria estaba presente invariablemente tanto en las PSC como en las PSN, con una magnitud significativamente mayor en las PSN, probablemente atribuible a una afectación glomerular más grave y frecuente. Además, a juzgar por la magnitud de la azotemia, es probable que las PSC afectadas tengan una tasa de filtración glomerular más baja en comparación con las PSN y, en consecuencia, una menor superficie glomerular por la que puedan perderse proteínas séricas. La presencia consistente de proteinuria observada en los CSP en el presente estudio es mayor comparada con la de estudios anteriores (25-43%), pero es consistente con la presencia de depósito glomerular amiloide, registrado en el 79% de nuestros CSP. Aunque 16/91 de los perros presentes tenían cistitis documentada, el ratio UPC se midió sólo en animales con sedimento de orina inactivo, y por lo tanto, la infección del tracto urinario probablemente no contribuyó al alto ratio UPC. Además, el 92% de los perros del estudio tenían un ratio UPC > 2, consistente con el origen glomerular de la mayoría de las proteínas urinarias.21
Se observó hipoantitrombinemia en el 70% de los perros en los que se midió la antitrombina, probablemente causada por la pérdida urinaria, el consumo (es decir, la coagulación intravascular diseminada), y potencialmente causada por la disminución de la producción en aquellos perros con amiloidosis hepática grave. Debido al tamaño molecular similar de la antitrombina y la albúmina, la antitrombinuria urinaria es de esperar con la albuminuria renal. Aunque no se midió la antitrombina urinaria, es probable que existiera una antitrombinuria excesiva, ya que la actividad antitrombínica plasmática y la concentración de albúmina sérica se correlacionaron de forma significativa y positiva, y ambas se correlacionaron de forma significativa y negativa con el ratio UPC. En el presente estudio, 14/16 perros hipoantitrombinémicos tenían albúmina sérica < 2 g/dL, de acuerdo con hallazgos anteriores, lo que sugiere que los perros con una concentración de albúmina sérica < 2 g/dL corren el riesgo de sufrir hipoantitrombinemia y el consiguiente tromboembolismo.22
La hiperfibrinogenemia se observó con frecuencia, de acuerdo con informes anteriores sobre la enfermedad glomerular canina.22 Dado que el fibrinógeno es una proteína de fase aguda positiva, la hiperfibrinogenemia sugiere una inflamación en curso.23 Fue más común en los CSP, lo que apoya la presencia de una inflamación crónica, activa y persistente. La hiperfibrinogenemia y la hipoantrombinemia concurrentes probablemente predisponen a estos perros a la trombosis. La proporción de tromboembolismo (21%) es mayor comparada con la de estudios anteriores de AR canina (14%).1 La patogénesis del estado de hipercoagulabilidad en la AR es multifactorial e incluye la pérdida de antitrombina urinaria, el aumento de la producción de tromboxano plaquetario (que da lugar a un aumento de la agregación plaquetaria), y la hiperfibrinogenemia, con un aumento potencial de la formación de complejos de fibrina.24 En los pacientes con amiloidosis humana, la tendencia al tromboembolismo se agrava aún más por el aumento de las concentraciones de α2-antiplasmina, las citocinas procoagulantes, los factores de coagulación V, VII, VIII y X (todos los cuales aumentan durante una respuesta de fase aguda) y el factor de von Willebrand, el aumento de la viscosidad del plasma, la disminución de las concentraciones de plasminógeno y proteína S, la disminución del volumen plasmático y del flujo sanguíneo, y la presencia de lesiones endoteliales e infecciones.24 25 Los presentes resultados apoyan el papel de la hipoantrombinemia y la hiperfibrinogenemia en la patogénesis del tromboembolismo en la AR canina. El tromboembolismo es una complicación potencialmente mortal de la AR. La proporción de tromboembolismo en nuestro estudio posiblemente subestima su verdadera prevalencia en la AR canina. Por lo tanto, debe emplearse una cuidadosa monitorización hemostática en perros con AR, particularmente en aquellos con proteinuria marcada e hipoalbuminemia concurrentes (albúmina sérica < 2 g/dL). La monitorización hemostática debe incluir la evaluación de la coagulación (p. ej., PT aPTT y fibrinógeno), los anticoagulantes (p. ej., antitrombina) y la fibrinólisis (p. ej., dímeros D). Basándose en observaciones anteriores, cuando se presenta una hipoantrombinemia grave (<60%), debe considerarse seriamente el tratamiento con anticoagulantes (p. ej., heparina de bajo peso molecular) y dosis bajas de aspirina.26
La mediana de tiempo hasta la muerte o la eutanasia fue de 5 días en todos los perros y en los NSP y de sólo 2 días en los CSP, que son considerablemente más cortos en comparación con estudios anteriores de amiloidosis canina.22 La insuficiencia renal grave en el momento de la presentación fue la causa más común de muerte, lo que se refleja en el hecho de que la concentración de creatinina sérica fue el único analito de laboratorio en el momento de la presentación que se asoció significativamente con el desenlace, de acuerdo con informes anteriores sobre la enfermedad glomerular canina.22 No obstante, los verdaderos desenlaces son difíciles de documentar con una alta proporción de perros sometidos a eutanasia.
La mayor proporción de depósito de amiloide en la médula renal, observada en las PSC está de acuerdo con informes anteriores.8 Sin embargo, la presencia consistente de un depósito de amiloide glomerular grave y difuso en las PSC contrasta con las observaciones anteriores.8 Se puede especular que en las PSC, el depósito de amiloide se produce inicialmente en la médula renal, y con la progresión de la enfermedad, su depósito se extiende a los glomérulos, como una manifestación relativamente tardía. Por el contrario, en las PSN, es probable que el depósito de amiloide glomerular se produzca inicialmente, y que otras localizaciones renales se vean afectadas más tarde, con la progresión de la enfermedad. Esta hipótesis está respaldada por la nefropatía perdedora de proteínas más grave, así como por la mayor magnitud de la hipoalbuminemia y la mayor incidencia del síndrome nefrótico observados en las PNE. Del mismo modo, las diferencias en la distribución del amiloide renal entre las PSC y las PSN probablemente expliquen las diferencias en las anomalías de laboratorio entre estos grupos, a saber, una azotemia más grave y una proteinuria más leve en las PSC. Estas diferencias patológicas y de anomalías de laboratorio en la AR entre las razas CSP y NSP sugieren que podrían existir diferencias intrínsecas en la patogénesis de la AR entre las razas.
Los cambios tubulointersticiales y glomerulares (p. ej., fibrosis) se han descrito con poca frecuencia en la AR canina, lo que sugiere que la perfusión posglomerular se conserva en su mayor parte, a pesar de la deposición glomerular de amiloide en curso,8 en contraste con las observaciones en la amiloidosis familiar de los gatos abisinios.17 En el presente estudio, los cambios tubulointersticiales y glomerulares secundarios eran comunes tanto en las PSC como en las PSN, pero eran más graves en las PSN, mientras que la amiloidosis extrarrenal (especialmente la hepática y la pancreática) era más común en las PSC, de acuerdo con los hallazgos anteriores en la amiloidosis familiar.8, 17 Los depósitos de amiloide en el sistema nervioso central fueron un hallazgo único en este estudio.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los exámenes histopatológicos fueron realizados por diferentes patólogos, lo que introduce variabilidad, ya que la interpretación de las muestras histopatológicas es subjetiva. En segundo lugar, no hay forma de asegurar retrospectivamente que cada biopsia renal haya sido evaluada de forma similar, incluyendo la inspección minuciosa de todas las partes de la muestra de biopsia renal (es decir, glomérulos, túbulos e intersticio), y por lo tanto algunas lesiones podrían haber sido pasadas por alto o subestimadas. Estas limitaciones probablemente no tengan importancia porque la mayoría de las biopsias renales se examinaron en una institución (UC Davis), mientras que el resto fueron examinadas por un único patólogo (HUVTH), utilizando las directrices establecidas por la primera institución (UC Davis). En tercer lugar, en 28 perros el diagnóstico de AR se basó en una biopsia percutánea y no en una necropsia completa. Por lo tanto, los tejidos recogidos de los perros durante la necropsia pueden estar sesgados hacia las lesiones más graves, mientras que las biopsias percutáneas antemortem pueden estar sesgadas hacia la inclusión de lesiones glomerulares más tempranas. Por último, algunos de los parámetros de laboratorio sólo estaban disponibles en un pequeño número de perros, lo que disminuye la potencia estadística de las comparaciones que se basan en estas medidas.
En conclusión, las PSC desarrollan AR a una edad relativamente más temprana en comparación con las PSN, y presentan una azotemia más grave y una proteinuria más leve. El depósito de amiloide renal medular es más común en las PSC en comparación con las PSN, mientras que estas últimas presentan más comúnmente un depósito de amiloide glomerular. Sin embargo, la afectación glomerular también es común en las PSC. Los PSC tienen una distribución más amplia de los depósitos amiloides tisulares en comparación con los PSN, principalmente hepáticos y pancreáticos. La concentración de creatinina en el momento de la presentación fue un indicador pronóstico significativo y se asoció positivamente con la muerte o la eutanasia.