Ampyra

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El mecanismo por el que la dalfampridina ejerce su efecto terapéutico no ha sido completamente dilucidado. La dalfampridina es un bloqueador de los canales de potasio de amplio espectro. En estudios con animales, se ha demostrado que la dalfampridina aumenta la conducción de los potenciales de acción en los axones desmielinizados a través de la inhibición de los canales de potasio.

Farmacodinámica

AMPYRA no prolonga el intervalo QTc y no tiene un efecto clínicamente importante sobre la duración del QRS.

Farmacocinética

Absorción y distribución

La dalfampridina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. No se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de AMPYRA de liberación prolongada, pero la biodisponibilidad relativa es del 96% en comparación con una solución oral acuosa. El comprimido de liberación prolongada retrasa la absorción de la dalfampridina en relación con la formulación en solución, lo que da lugar a un aumento más lento de la concentración máxima (Cmáx), sin efecto sobre la extensión de la absorción (AUC). Las dosis únicas de AMPYRA comprimidos de 10 mg administradas a voluntarios sanos en ayunas dieron concentraciones máximas que oscilaron entre 17,3 ng/mL y 21,6 ng/mL que se produjeron entre 3 y 4 horas después de la administración (Tmáx). En comparación, la Cmáx con la misma dosis de 10 mg de dalfampridina en solución oral fue de 42,7 ng/mL y se produjo aproximadamente 1,3 horas después de la dosis. La exposición aumentó proporcionalmente con la dosis.

La dalfampridina no se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (97-99%). El volumen aparente de distribución es de 2,6 L/kg.

No hay diferencias aparentes en los valores de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de los comprimidos de AMPYRA tanto a voluntarios sanos como a pacientes con EM.

Cuando la dalfampridina se toma con alimentos, se produce un ligero aumento de la Cmáx (12-17%) y una ligera disminución del AUC (4-7%). Estos cambios en la exposición no son clínicamente significativos, por lo que el fármaco puede tomarse con o sin alimentos.

Metabolismo y eliminación

La eliminación de dalfampridina y sus metabolitos es casi completa después de 24 horas, recuperándose el 95,9% de la dosis en la orina y el 0,5% en las heces. La mayor parte de la radiactividad excretada en orina fue el fármaco principal (90,3%). Se identificaron dos metabolitos: 3-hidroxi-4-aminopiridina (4,3%) y 3-hidroxi-4-aminopiridina sulfato (2,6%). Se ha demostrado que estos metabolitos no tienen actividad farmacológica sobre los canales de potasio.

La semivida de eliminación aparente de dalfampridina tras la administración de la formulación de comprimidos de liberación prolongada de AMPYRA es de 5,2 a 6,5 horas. La semivida plasmática del conjugado de sulfato es de aproximadamente 7,6 horas y la semivida de la 3-hidroxi-4-aminopiridina no pudo calcularse porque las concentraciones de la mayoría de los sujetos estaban cerca o por debajo del límite de cuantificación.

Los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indican que el CYP2E1 fue la principal enzima responsable de la 3-hidroxilación de dalfampridina. La identidad de las enzimas CYP de las que se sospecha que desempeñan un papel menor en la 3-hidroxilación de dalfampridina no pudo establecerse de forma inequívoca.

Poblaciones específicas

Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AMPYRA en pacientes menores de 18 años.

Geriátricos

Un análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento de dalfampridina disminuye modestamente con el aumento de la edad, pero no lo suficiente como para requerir una modificación de la dosis.

Género

Un análisis farmacocinético poblacional sugirió que se esperaría que los pacientes femeninos tuvieran una mayor concentración plasmática máxima de dalfampridina que los pacientes masculinos. La magnitud de estas diferencias es pequeña y no requiere ninguna modificación de la dosis.

Deterioro renal

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La farmacocinética de dalfampridina se estudió en 9 sujetos masculinos y 11 femeninos con diversos grados de función renal. La eliminación del fármaco está significativamente correlacionada con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento corporal total de la dalfampridina se redujo en aproximadamente un 45% en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 51-80 mL/min), en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30-50 mL/min), y en aproximadamente un 75% en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 mL/min). La semivida terminal de dalfampridina es aproximadamente 3,3 veces más larga en pacientes con insuficiencia renal grave, pero no se prolonga en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Deterioro hepático

No se ha estudiado la farmacocinética de dalfampridina en sujetos con deterioro hepático. Dado que la dalfampridina se excreta principalmente sin cambios en la orina, no se espera que la alteración hepática afecte significativamente a la farmacocinética de la dalfampridina o a la dosis recomendada.

Raza

Había muy pocos no caucásicos en la población de pacientes para evaluar el efecto de la raza.

Interacciones medicamentosas

Efectos de los medicamentos coadministrados sobre la dalfampridina

Interferón

La cinética de la dalfampridina no se vio afectada por la coadministración de inyecciones subcutáneas de 8 millones de unidades de interferón beta-1b.

Baclofeno

Basado en un análisis poblacional, la cinética de dalfampridina no se vio afectada por el baclofeno.

Cimetidina

En un estudio clínico de dosis única, 23 voluntarios sanos tomaron el inhibidor de la OCT2 cimetidina 400 mg cada 6 horas simultáneamente con dalfampridina 10 mg de dosis única. La relación prueba-referencia para el AUC0-∞ fue del 125% (intervalo de confianza del 90%: 121% a 130%) debido a una reducción del aclaramiento de dalfampridina .

Efectos de la dalfampridina sobre los medicamentos coadministrados

Los datos in vitro con microsomas de hígado humano mostraron que la dalfampridina no era un inhibidor directo o dependiente del tiempo del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5. No es probable que la dalfampridina afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas.

Otros estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados con 0025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM y 25 μM de dalfampridina tuvieron poco o ningún efecto sobre las actividades enzimáticas de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5. En consecuencia, el potencial de la dalfampridina para inducir los hepatocitos humanos a concentraciones terapéuticas es remoto.

In vitro, la dalfampridina no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glicoproteína p. Es poco probable que la farmacocinética de AMPYRA se vea afectada por fármacos que inhiben el transportador de la glicoproteína p, y no es probable que la dalfampridina afecte a la farmacocinética de los fármacos que son sustratos del transportador de la glicoproteína p.

Estudios clínicos

La eficacia de AMPYRA para mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple se evaluó en dos ensayos adecuados y bien controlados en los que participaron 540 pacientes. Los pacientes de estos dos ensayos clínicos tenían una duración media de la enfermedad de 13 años y una puntuación media de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida de Kurtzke (EDSS) de 6.

El ensayo 1 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 21 semanas de duración (una semana después del cribado, dos semanas de rodaje a ciegas con placebo, 14 semanas de tratamiento a doble ciego y 4 semanas de seguimiento sin tratamiento) en 301 pacientes con esclerosis múltiple en 33 centros de Estados Unidos y Canadá: 229 pacientes asignados a AMPYRA 10 mg dos veces al día y 72 pacientes asignados a placebo. Un total de 283 pacientes (212 de AMPYRA y 71 de placebo) completaron todas las visitas del estudio. Los criterios de inclusión de los pacientes incluían la capacidad de caminar 25 pies en 8-45 segundos. Los criterios de exclusión de los pacientes incluían antecedentes de convulsiones o evidencia de actividad epileptiforme en un EEG de cribado, y la aparición de una exacerbación de la EM en un plazo de 60 días.

El ensayo 2 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 14 semanas de duración (una semana después del cribado, dos semanas de ensayo a ciegas con placebo, nueve semanas de tratamiento a ciegas y dos semanas de seguimiento sin tratamiento) en 239 pacientes con esclerosis múltiple en 39 centros de Estados Unidos y Canadá: 120 pacientes asignados a 10 mg dos veces al día y 119 asignados a placebo. Un total de 227 pacientes (113 de AMPYRA y 114 de placebo) completaron todas las visitas del estudio. Los criterios de inclusión y exclusión de pacientes utilizados en el ensayo 1 se emplearon en el ensayo 2, y además también se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal grave.

La medida principal de eficacia en ambos ensayos fue la velocidad de la marcha (en pies por segundo) medida por el Timed 25-foot Walk (T25FW), utilizando un análisis de respondedores. Un respondedor se definió como un paciente que mostró una velocidad de marcha más rápida durante al menos tres visitas de las cuatro posibles durante el periodo doble ciego que el valor máximo alcanzado en las cinco visitas sin tratamiento doble ciego (cuatro antes del periodo doble ciego y una después).

Una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaron AMPYRA 10 mg dos veces al día fueron respondedores, en comparación con los pacientes que tomaron placebo, según la medición del T25FW (Ensayo 1: 34,8% frente a 8,3%; Ensayo 2: 42,9% frente a 9,3%). El aumento de la tasa de respuesta en el grupo de AMPYRA se observó en los cuatro tipos principales de curso de la enfermedad de la EM.

Durante el período de tratamiento doble ciego, una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaron AMPYRA 10 mg dos veces al día tuvieron aumentos en la velocidad de la marcha de al menos el 10%, el 20% o el 30% desde el inicio, en comparación con el placebo (Figura 1 y Figura 2).

Figura 1: Cambio medio de la velocidad de la marcha (%) respecto al valor basal durante la fase doble ciego del ensayo 1

Figura 2: Cambio de la velocidad media de la marcha (%) con respecto a la línea de base durante la fase de doble ciego del ensayo 2

En los ensayos 1 y 2, se demostró que las mejoras consistentes en la velocidad de la marcha estaban asociadas a mejoras en una autoevaluación de la discapacidad ambulatoria por parte del paciente, la Escala de Marcha de la Esclerosis Múltiple de 12 ítems (MSWS-12), tanto para los pacientes tratados con el fármaco como con el placebo. Sin embargo, no se estableció una diferencia entre el fármaco y el placebo para esa medida de resultado.

La mayoría de los pacientes de estos ensayos (63%) estaban utilizando fármacos inmunomoduladores (interferones, acetato de glatiramer o natalizumab), pero la magnitud de la mejoría en la capacidad de caminar fue independiente del tratamiento concomitante con estos fármacos. No se detectaron diferencias en la eficacia en función del grado de deterioro, la edad, el sexo o el índice de masa corporal. En la población de pacientes había muy pocos no caucásicos para evaluar el efecto de la raza.