Andexanet Alfa para la reversión de la actividad de los inhibidores del factor Xa

Características de los participantes

De marzo de 2014 a mayo de 2015, un total de 101 participantes (48 en el estudio de apixabán y 53 en el de rivaroxabán) fueron asignados aleatoriamente a recibir andexanet, y 44 participantes (17 en el estudio de apixabán y 27 en el de rivaroxabán) fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo. La edad media de los participantes era de 57,9 años y el 39% eran mujeres. Los grupos de tratamiento estaban equilibrados con respecto a las características basales (Tabla S1 del Apéndice Suplementario).

Efecto de Andexanet en la reversión de la anticoagulación

Figura 1.Figura 1. Cursos temporales de la actividad antifactor Xa antes y después de la administración de Andexanet.

La actividad antifactor Xa entre las personas que habían recibido tratamiento anticoagulante con apixaban o rivaroxaban se midió antes y después de la administración de andexanet o placebo el día 4 del estudio. Las líneas discontinuas indican el final de la administración del bolo o de la infusión. El panel A muestra los datos de los participantes en el estudio de apixaban (ANNEXA-A) que recibieron andexanet, en forma de bolo intravenoso de 400 mg, o placebo; el panel B los participantes en el estudio de rivaroxaban (ANNEXA-R) que recibieron andexanet, en forma de bolo intravenoso de 800 mg, o placebo; Panel C: participantes en el estudio de apixaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 400 mg más una infusión de 4 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo; y Panel D: participantes en el estudio de rivaroxaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 800 mg más una infusión de 8 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo. Se utilizan diferentes escalas a lo largo del eje x en cada gráfico para permitir la visualización de la dinámica inmediata y a corto plazo, así como la dinámica a largo plazo de la actividad antifactor Xa tras el tratamiento con andexanet. Los puntos del gráfico representan el nivel medio de actividad antifactor Xa, y las barras indican el error estándar. Hubo una diferencia significativa (P<0,05) en el cambio porcentual de la actividad antifactor Xa (en relación con el nivel de actividad previo al bolo) entre andexanet y placebo hasta 2 horas después de la administración del bolo o la infusión.

La actividad antifactor Xa se redujo rápidamente (en un plazo de 2 a 5 minutos) en mayor medida tras la administración de un bolo de andexanet que tras la administración de placebo, tanto en el estudio de apixabán (reducción media, 94±2% frente a 21±9%; P<0,001) como en el estudio de rivaroxabán (92±11% frente a 18±15%, P<0,001) (Figura 1A y 1B, y Tabla S2 del Apéndice Suplementario). Tras la administración del bolo de andexanet, la reversión de la actividad antifactor Xa persistió durante 2 horas, un hallazgo consistente con la vida media farmacodinámica del fármaco (aproximadamente 1 hora). La actividad antifactor Xa volvió gradualmente a los niveles observados en los participantes que recibieron placebo. Cuando andexanet se administró en bolo más una infusión de 2 horas, también redujo la actividad antifactor Xa en mayor medida que el placebo, tanto en el estudio con apixabán (92±3% frente a 33±6%, P<0,001) como en el estudio con rivaroxabán (97±2% frente a 45±12%, P<0,001) (Figura 1C y 1D). Entre los participantes que recibieron placebo, la actividad antifactor Xa disminuyó con el tiempo a la velocidad esperada para el aclaramiento del anticoagulante. La reversión de la actividad antifactor Xa con andexanet persistió entre 1 y 2 horas después de la finalización de la infusión, dependiendo del anticoagulante recibido, seguida de una vuelta a los niveles de placebo. Todos los participantes que fueron tratados con andexanet tuvieron al menos un 80% de reversión de la actividad antifactor Xa, con la excepción de un participante que no recibió la dosis completa de andexanet debido a un mal funcionamiento de la administración intravenosa; ninguno de los participantes que recibieron placebo tuvo un 80% o más de reversión de la actividad antifactor Xa (P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Cursos temporales de generación de trombina antes y después de la administración de Andexanet.

La generación de trombina se evaluó antes y después de la administración de andexanet o placebo mediante la medición del potencial de trombina endógena. El panel A muestra los datos de los participantes en el estudio de apixaban (ANNEXA-A) que recibieron andexanet, como bolo intravenoso de 400 mg, o placebo; el panel B los participantes en el estudio de rivaroxaban (ANNEXA-R) que recibieron andexanet, como bolo intravenoso de 800 mg, o placebo; Panel C: participantes en el estudio de apixaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 400 mg más una infusión de 4 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo; y Panel D: participantes en el estudio de rivaroxaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 800 mg más una infusión de 8 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo. Se utilizan diferentes escalas a lo largo del eje x en cada gráfico para permitir la visualización de la dinámica inmediata y a corto plazo, así como la dinámica a largo plazo del potencial de trombina endógena tras el tratamiento con andexanet. La línea de base se refiere al potencial de trombina endógena en el día 1 antes de la administración de cualquier anticoagulante. Un valor superior a la media de la línea de base menos 1 desviación estándar fue preespecificado como indicador de la restauración de la generación de trombina, y los otros límites se incluyeron post hoc. Los puntos del gráfico representan el valor medio del potencial de trombina endógena, y las barras indican el error estándar. Hubo una diferencia significativa (P<0,001) entre andexanet y placebo durante al menos 12 horas después de la administración del bolo (parte 1) o de la infusión (parte 2).

En un plazo de 2 a 5 minutos después de la administración, el tratamiento con andexanet también restableció rápidamente la generación de trombina que había sido inhibida por el tratamiento con apixabán o rivaroxabán (Figura 2, y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario). Tras el bolo solo, el cambio medio en la generación de trombina fue significativamente mayor entre los participantes que recibieron andexanet que entre los que recibieron placebo, tanto en el estudio de apixabán (1323,2±335,4 nM-min frente a 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) como en el de rivaroxabán (1314,2±331,2 nM-min frente a 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figura 2A y 2B). La generación de trombina aumentó por encima del límite inferior del rango normal entre 2 y 10 minutos después de la administración del bolo en el 100% de los participantes del estudio de apixabán que recibieron andexanet y en el 96% (26 de 27) de los participantes del estudio de rivaroxabán que recibieron andexanet, en comparación con el 11% (1 de 9) de los participantes del estudio de apixabán que recibieron placebo y el 7% (1 de 14) de los participantes del estudio de rivaroxabán que recibieron placebo (P<0.001 frente a placebo para cada comparación) (Figura 2A y 2B). El único participante tratado con andexanet en el estudio de rivaroxaban que no cumplió este criterio de valoración no recibió la dosis completa de andexanet debido a un mal funcionamiento de la administración intravenosa.

Tras la administración del bolo más la infusión, el cambio medio en la generación de trombina fue significativamente mayor entre los participantes que recibieron andexanet que entre los que recibieron placebo, tanto en el estudio de apixaban (1193.1±263,3 nM-min frente a 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) como en el estudio de rivaroxabán (1510,4±344,8 nM-min frente a 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Entre estos participantes, andexanet restableció la generación de trombina (por encima del límite inferior del rango normal) en todos los participantes del estudio de apixabán y del estudio de rivaroxabán; entre los participantes que recibieron placebo, la generación de trombina se restableció en el 25% de los participantes del estudio de apixabán y en ningún participante del estudio de rivaroxabán (P<0.001 frente a placebo en cada comparación) (Figura 2C y 2D, y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario).

La generación media de trombina en el pico tras la administración de andexanet aumentó por encima de la media basal en cada grupo tratado con andexanet. La generación media de trombina en los grupos tratados con andexanet fue aproximadamente un 22% por encima del valor que representaba 1 desviación estándar más que la media y un 7% por encima del valor que representaba 2 desviaciones estándar más que la media. La generación de trombina volvió a estar dentro de las 2 desviaciones estándar de la media en los 30 minutos siguientes a la administración de andexanet (Figura 2). Se observaron resultados similares con respecto a la inversión de la prolongación del tiempo de coagulación activado (Fig. S2 del Apéndice Suplementario).

Concentraciones no ligadas de apixaban y rivaroxaban tras la administración de andexanet

Figura 3.Figura 3. Cursos temporales de las concentraciones plasmáticas de apixaban o rivaroxaban no unidos antes y después de la administración de Andexanet.

Las concentraciones de apixaban o rivaroxaban no unidos en el plasma se midieron antes y después de la administración de andexanet o placebo el día 4 del estudio. El panel A muestra los datos de los participantes en el estudio de apixaban (ANNEXA-A) que recibieron andexanet, como bolo intravenoso de 400 mg, o placebo; el panel B los participantes en el estudio de rivaroxaban (ANNEXA-R) que recibieron andexanet, como bolo intravenoso de 800 mg, o placebo; Panel C: participantes en el estudio de apixaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 400 mg más una infusión de 4 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo; y Panel D: participantes en el estudio de rivaroxaban que recibieron andexanet en forma de bolo intravenoso de 800 mg más una infusión de 8 mg por minuto durante 120 minutos, o placebo. Se utilizan diferentes escalas a lo largo del eje x en cada gráfico para permitir la visualización de la dinámica inmediata y a corto plazo, así como la dinámica a largo plazo de las concentraciones plasmáticas del inhibidor no unido tras el tratamiento con andexanet. La línea horizontal discontinua representa el nivel sin efecto calculado para la actividad anticoagulante (3,5 ng por mililitro de apixaban y 4,0 ng por mililitro de rivaroxaban). Los puntos del gráfico representan las concentraciones plasmáticas medias del inhibidor no unido, y las barras indican el error estándar. Hubo una diferencia significativa (P<0,05) entre andexanet y placebo hasta 2 horas después del final del bolo y 1 hora después del final de la infusión en el estudio de apixaban y hasta 3 horas después del final del bolo y 3 horas después del final de la infusión en el estudio de rivaroxaban.

Sólo apixaban y rivaroxaban no unidos en el plasma son farmacológicamente activos. La concentración media de apixabán no unido en plasma se redujo en un plazo de 2 a 5 minutos en una cantidad significativamente mayor tras la administración de un bolo de andexanet que tras la administración de placebo (en 9,3 ng por mililitro frente a 1,9 ng por mililitro, P<0.001); se observaron resultados similares con respecto a las concentraciones medias de rivaroxabán no unido (reducción de 23,4 ng por mililitro frente a 4,2 ng por mililitro entre 2 y 5 minutos después de la administración, P<0,001) (Figura 3A y 3B, y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario). Estos resultados son coherentes con el mecanismo de acción de andexanet. Esta reversión se mantuvo con un bolo más una infusión de andexanet; las concentraciones plasmáticas medias de apixaban y rivaroxaban no unidos se redujeron en una cantidad significativamente mayor con andexanet que con placebo (reducción de apixaban, 6.5 ng por mililitro frente a 3,0 ng por mililitro, P<0,001; reducción de rivaroxaban, 30,3 ng por mililitro frente a 12,1 ng por mililitro, P<0,001) (Figura 3C y 3D, y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario). La concentración media de apixabán no unido tras la administración de andexanet fue inferior a 3,5 ng por mililitro, y la de rivaroxabán no unido fue inferior a 4,0 ng por mililitro, niveles calculados en los que el efecto anticoagulante es escaso o nulo (véase la sección Métodos del Apéndice Suplementario).15 Tras finalizar el bolo o la infusión de andexanet, las concentraciones del inhibidor del factor Xa no unido volvieron a los niveles de placebo en un plazo de 1 a 3 horas, dependiendo del anticoagulante (Figura 3).

Resultados de seguridad

Tabla 1.Tabla 1. Acontecimientos adversos relacionados con el fármaco.

No hubo acontecimientos adversos graves o severos, y no se notificaron acontecimientos trombóticos. Todos los acontecimientos adversos relacionados con la administración de andexanet fueron no graves y leves (Tabla 1). A un participante con antecedentes de urticaria se le suspendió la infusión de andexanet después de 35 minutos, tras la aparición de urticaria eritematosa; la urticaria se resolvió tras el tratamiento con una única dosis oral de difenhidramina (Fig. S3 en el Apéndice Suplementario).

Figura 4.Figura 4. Evolución temporal de los niveles de los fragmentos de protrombina 1 y 2 y del dímero d antes y después de la administración de Andexanet.

Se midieron los niveles de los fragmentos de protrombina 1 y 2 y del dímero d en el plasma antes de la administración del anticoagulante (línea de base) y después de la administración de andexanet el día 4 del estudio. Se muestran los niveles de los fragmentos de protrombina 1 y 2 entre los participantes del estudio de apixabán (ANNEXA-A) (panel A) y del estudio de rivaroxabán (ANNEXA-R) (panel B) que recibieron un bolo intravenoso de andexanet o un bolo intravenoso más una infusión de 120 minutos, y se muestran los niveles de dímero d entre los participantes del estudio de apixaban (Panel C) y del estudio de rivaroxaban (Panel D) que recibieron un bolo intravenoso de andexanet o un bolo intravenoso más una infusión de 120 minutos. Cada círculo del gráfico representa el valor de 1 participante. Cada punto de tiempo tiene datos para un total de 47 a 53 participantes. Las líneas discontinuas representan el límite superior del rango normal (372 pmol por litro para los fragmentos de protrombina 1 y 2 y 0,5 μg por mililitro para el dímero d).

Los anticuerpos contra el factor X o el factor Xa (medidos hasta el día 43) no se desarrollaron en ningún participante. No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el andexanet. Se detectaron anticuerpos no neutralizantes contra andexanet en 1 de 44 participantes (2%) que recibieron placebo y en 17 de 101 participantes (17%) que recibieron andexanet (2 de estos participantes tenían anticuerpos no neutralizantes antes de la administración de andexanet). Los anticuerpos tendieron a aparecer entre 15 y 30 días después de la administración de andexanet, y los títulos fueron generalmente bajos (iguales o inferiores a 1:640) entre los 18 participantes positivos, excepto en 1 participante (que tenía un título de 1:2560). Estos resultados indican que andexanet tiene poca inmunogenicidad tras una única exposición intravenosa. Se midieron el dímero d y los fragmentos de protrombina 1 y 2 en todos los participantes, y se observaron elevaciones transitorias que generalmente volvieron al rango normal en un plazo de 24 a 72 horas (Figura 4).