Androgenicidad de las progestinas en los anticonceptivos hormonales y el riesgo de diabetes mellitus gestacional
DISEÑO Y MÉTODOS DE LA INVESTIGACIÓN-
El escenario del estudio fue el programa KPMCP, que proporciona servicios médicos integrales a >3 millones de miembros ubicados en una región de 14 condados en el norte de California. Los miembros del programa KPMCP representan ∼30% de la población y son representativos de la zona desde el punto de vista demográfico, étnico y socioeconómico, con la salvedad de que los miembros están infrarrepresentados entre los muy pobres y los muy ricos (14). Desde el 1 de enero de 1996 hasta el 30 de junio de 1998, ∼94% de todos los embarazos que llegaron al tercer trimestre fueron examinados para detectar la DMG mediante una prueba de provocación de glucosa oral de 50 g y 1 h (GCT). Si era anormal (niveles de glucosa en plasma en 1 hora ≥140 mg/dl), a esta prueba le seguía una prueba diagnóstica de tolerancia a la glucosa oral de 100 g y 3 horas realizada por la mañana después de un ayuno de 12 horas (15).
Buscamos en las bases de datos de altas hospitalarias y de reclamaciones de facturación del programa KPMCP para identificar todos los nacidos vivos de un solo individuo y buscamos en la base de datos del laboratorio del programa KPMCP para obtener todos los valores de glucosa en plasma medidos durante las GCT de cribado y las pruebas diagnósticas de tolerancia a la glucosa oral de 3 horas (16). Restringimos nuestra cohorte a las mujeres que dieron a luz entre enero de 1996 y junio de 1998 sin diabetes previamente reconocida (n = 72.946). Excluimos los embarazos en los que no se detectó la presencia de DMG mediante una prueba de tolerancia a la glucosa de 50 g y 1 h en la base de datos del laboratorio (n = 4.560), los embarazos en los que se detectó la presencia de DMG fuera de las 24-28 semanas de gestación recomendadas (n = 21.297) y las mujeres con un diagnóstico de DMG en un embarazo anterior (n = 362). Por último, excluimos a las mujeres que no fueron miembros continuos de un plan de salud durante los 5 años anteriores al embarazo índice (n = 32.492), lo que dejó 14.235 embarazos elegibles de los que se seleccionaron los sujetos de caso y control. En comparación con la cohorte completa de 72.946 mujeres que dieron a luz durante el periodo de estudio, las 14.235 mujeres que cumplían los requisitos para ser seleccionadas como sujetos de caso y control para el presente estudio tenían más probabilidades de tener una edad >35 años en el momento del embarazo (23,6 frente a 15,7%) y de ser de raza blanca no hispana (57,1 frente a 47,0%), pero no había diferencias en cuanto a paridad y educación. Resúmenes de historias clínicas formados completaron las revisiones de las historias clínicas y confirmaron que se cumplían los criterios de inclusión y que no estaba presente ninguno de los criterios de exclusión.
Se clasificó a las mujeres con DMG si dos o más de los cuatro valores de glucosa en plasma obtenidos durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 100 g y 3 h eran anormales según los criterios del National Diabetes Data Group (2) (en ayunas ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 y 3 h ≥145 mg/dl). Si a una mujer se le realizó más de una prueba diagnóstica, se utilizó la última prueba realizada en el embarazo.
Realizamos una revisión de la historia clínica de todos los 437 posibles sujetos de casos de DMG que identificamos electrónicamente. La revisión de las historias clínicas reveló que 26 (5,9%) no eran elegibles porque su prueba de cribado se había realizado fuera de la ventana de 24-28 semanas de gestación, 12 (2,7%) no eran elegibles porque habían tenido DMG en un embarazo anterior, tal y como se indicaba en su historia clínica, y 10 (2,3%) no disponían de suficiente información en sus historias clínicas para determinar su elegibilidad, por lo que quedaban 391 sujetos de caso elegibles.
Los sujetos de control elegibles eran mujeres sin DMG, según los criterios del Grupo Nacional de Datos de Diabetes, cuyos registros confirmaban la ausencia de criterios de exclusión. Un total de 310 sujetos de control fueron seleccionados previamente de forma aleatoria y se les extrajo su historial médico para un estudio de casos y controles sobre la hiperglucemia materna y las complicaciones infantiles (hipoglucemia, hiperbilirrubinemia y macrosomía) entre mujeres sin DMG (17). Debido a los criterios de selección de ese estudio, sólo el 1,8% tenía al menos una de las complicaciones infantiles de interés, en contraste con el 8,3% de los posibles sujetos de control. Por lo tanto, para garantizar que los sujetos de control de este estudio fueran representativos de toda la cohorte, seleccionamos aleatoriamente 28 sujetos de control adicionales entre las mujeres embarazadas cuyos bebés tenían al menos una de las cuatro complicaciones y otras 30 mujeres cuyos bebés no tenían ninguna de las complicaciones. Por lo tanto, había un total de 368 sujetos de control, y el 8,9% de ellos tenía un bebé con una o más de las complicaciones enumeradas anteriormente. Para garantizar que el grupo de control que seleccionamos era representativo de los 13.798 sujetos de control potenciales, comparamos nuestros sujetos de control con toda la muestra de sujetos de control potenciales y no encontramos diferencias significativas en cuanto a la edad, la raza y las complicaciones infantiles.
Los resúmenes de las historias clínicas registraron toda la información sobre el uso de anticonceptivos hormonales encontrada en las historias clínicas o en las bases de datos electrónicas durante los 5 años anteriores a los embarazos índice de las mujeres. En primer lugar, registraron la fecha, el tipo y la duración de cada prescripción encontrada en la historia clínica. En segundo lugar, buscaron en la base de datos informatizada de farmacia, laboratorio y pacientes externos del programa KPMCP, que registra todos los medicamentos prescritos por los médicos del programa KPMCP y dispensados en las farmacias externas del programa KPMCP. Para cada receta, la base de datos incluye la fecha en que se surtió, la dosis y la formulación. Los encargados de los resúmenes registraron la fecha y el tipo de las recetas. Por último, se registró toda la información adicional encontrada en las historias clínicas relativa al uso de anticonceptivos hormonales, como el tipo de anticonceptivo hormonal, los meses de uso, la interrupción y las fechas de la última menstruación de los embarazos ocurridos en el periodo de 5 años. También se extrajo información sobre otras condiciones médicas que son indicaciones o contraindicaciones para varios regímenes de anticonceptivos hormonales y que se asocian con la tolerancia a la glucosa, incluyendo la amenorrea, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la infertilidad, los fibromas, la depresión, el hipotiroidismo, la condición de fumadora, la hipertensión y el colesterol elevado (≥200 mg/dl). La información sobre la fecha de la última menstruación del embarazo índice, el estado civil, la paridad y la altura también se extrajeron del formulario completado en la primera visita prenatal. El peso pregestacional se definió como el último peso registrado en la tabla antes del último período menstrual de la mujer para el embarazo índice. Para el 14,4% de las mujeres de las que no se disponía de estos datos, se utilizó el peso autodeclarado en el formulario prenatal. El IMC pregestacional se calculó como el peso pregestacional (en kilogramos) dividido por la altura (en metros al cuadrado). La raza/etnia y la educación declaradas por las mujeres se obtuvieron mediante la vinculación con la base de datos del certificado de nacimiento electrónico.
La androgenicidad del componente de progestina en cada anticonceptivo oral se determinó recopilando datos de estudios anteriores que evaluaban el potencial androgénico de las progestinas, al tiempo que se tenía en cuenta la dosis de progestina por formulación de anticonceptivo oral (18). La actividad androgénica global de un progestágeno también depende de la farmoquinética del progestágeno y de la dosis. Una progestina de mayor potencia puede utilizarse en una dosis mucho menor y ser equivalente a una dosis mayor de una progestina menos potente en términos de androgenicidad.
La tabla 1 muestra la androgenicidad de los anticonceptivos orales más utilizados por los participantes en el estudio. Se utilizó la clasificación de Dickey (19) de la actividad androgénica. La actividad androgénica se determinó mediante el ensayo de próstata ventral de rata, con metil testosterona utilizada como estándar (19,20). Clasificamos cualquier anticonceptivo oral con una actividad androgénica de 0,47 mg de equivalentes de metil testosterona por 28 días (19) o superior como «alto andrógeno». No existe un límite claramente definido para lo que constituye un anticonceptivo hormonal de alto contenido de andrógenos, ya que la mayoría de los anticonceptivos hormonales contienen algún grado de androgenicidad. Este punto de corte abarcó los anticonceptivos orales en el cuartil más alto de androgenicidad entre los anticonceptivos orales utilizados por la población del estudio.
Para los anticonceptivos hormonales que no se administran por vía oral, clasificamos Norplant como de alto andrógeno porque contiene levonorgestrel, una progestina con alta actividad androgénica. Para DPMA (acetato de depo-medroxiprogesterona), que contiene medroxiprogesterona, una progestina con baja actividad androgénica, asignamos la clasificación de «bajo andrógeno».
Usando la información obtenida de las historias clínicas y las bases de datos de las farmacias, calculamos la duración del uso y el tiempo desde la interrupción de los anticonceptivos hormonales. Se categorizó a las mujeres como que habían tomado un anticonceptivo hormonal de alto nivel de andrógenos si tomaban cualquier anticonceptivo hormonal de alto nivel de andrógenos durante al menos 6 meses (independientemente de si también tomaban un anticonceptivo hormonal de bajo nivel de andrógenos). Las usuarias de anticonceptivos hormonales de bajo nivel de andrógenos eran mujeres que sólo tomaban anticonceptivos hormonales de bajo nivel de andrógenos durante al menos 6 meses, y las no usuarias eran mujeres que no tomaban ninguno de los dos tipos. Dado que las mujeres que interrumpen el uso de la píldora poco después de empezar pueden ser diferentes de las que continúan usándola, se excluyeron las mujeres que usaron cualquiera de los dos tipos de anticonceptivos hormonales durante <6 meses.
Conjunto de datos analíticos
De los 391 sujetos de caso y 368 de control elegibles, se excluyeron las mujeres que usaron un anticonceptivo hormonal durante <6 meses (29 sujetos de caso y 25 de control). Las mujeres que no pudieron clasificarse en las categorías de uso de anticonceptivos hormonales de alto o bajo contenido de andrógenos debido a la falta de información sobre las fórmulas anticonceptivas hormonales o la duración (tres casos y siete sujetos de control) también se omitieron de nuestros análisis.
Los análisis estadísticos se realizaron mediante regresión logística incondicional. Los odds ratios se calcularon como estimaciones del riesgo relativo de DMG en función de cada categoría de uso de anticonceptivos hormonales. Los factores potencialmente confusos se introdujeron individualmente como covariables en los modelos, y se incluyeron en los modelos ajustados por covariables aquellos que cambiaban las estimaciones de la odds ratio de la relación entre el uso de anticonceptivos hormonales y la DMG en >10%. Estos factores incluían la edad (continua), la raza/etnia (blanca no hispana, asiática, hispana, afroamericana, otra o desconocida) y los antecedentes de infertilidad (sí/no). Realizamos un tercer modelo ajustando además el IMC previo al embarazo. Las tendencias entre los niveles de exposición a los anticonceptivos hormonales (por ejemplo, la duración del uso) se evaluaron examinando los valores P para una variable de tendencia única codificada como la categoría de exposición (1, 2, 3, etc.). Este estudio fue aprobado por el comité de sujetos humanos del Instituto de Investigación de la Fundación Kaiser.