Antígeno cancerígeno 72-4 para la monitorización de tumores avanzados del tracto gastrointestinal, pulmón, mama y ovarios

Discusión

Los biomarcadores tumorales desempeñan un papel crucial en la monitorización de la respuesta a la terapia y en la vigilancia posterior al tratamiento de diversas neoplasias gastrointestinales y ginecológicas (13). Si bien se ha establecido el valor clínico de los marcadores tumorales aprobados por la FDA, como el CEA, el CA19-9 y el CA125, se carece de datos adecuados que respalden la aprobación por parte de la FDA del CA72-4 como posible biomarcador y su medición sólo se considera experimental y de investigación. Aquí revisamos brevemente la naturaleza de los marcadores tumorales actualmente validados y discutimos el papel potencial del CA72-4 dentro del armamentario.

CEA. La CEA, una glicoproteína oncofetal de 180 kDa anclada a la superficie celular, fue aislada por primera vez en 1965 por investigadores de la Universidad McGill a partir de extractos de tejido de colon humano (14). Se descubrió que la glicoproteína, con una vida media de aproximadamente 7 días, se expresaba en el tejido gastrointestinal y de la mucosa durante el desarrollo fetal, pero sólo se expresaba mínimamente en el tejido adulto (15, 16). Otros estudios demostraron que también se sobreexpresaba en adenocarcinomas de distinto origen, como el gástrico, el hepático, el pulmonar, el pancreático, el ovárico y el de próstata (17-24). En el cáncer de colon, se ha demostrado que la especificidad y la sensibilidad del CEA varían con el avance del estadio del tumor, con una especificidad que oscila entre el 37% y el 86% en la enfermedad avanzada, lo que proporciona un medio útil para el seguimiento de la enfermedad (25-27). El CEA también puede estar elevado en afecciones benignas como la enfermedad inflamatoria intestinal, la pancreatitis y en los fumadores, lo que limita su utilidad en el cáncer en estadio temprano y en los pacientes con dichas afecciones (28-31).

CA125. Codificado por el gen MUC16, el CA125 es un miembro de la familia de las mucinas de las glicoproteínas y se expresa normalmente en el revestimiento epitelial fetal en desarrollo de las cavidades corporales y el tracto reproductor femenino. La proteína fue descubierta por primera vez por el Dr. Robert Bast y otros investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard en 1981, después de que se descubriera que los anticuerpos monoclonales murinos tenían reactividad con el carcinoma epitelial de ovario humano, pero no con los tejidos humanos no malignos (32). El CA125 también se asocia a los cánceres de endometrio, de trompa de Falopio, de mama, de pulmón, de esófago, gástrico, hepático y de páncreas (33-37). También se han observado elevaciones del CA125 en condiciones no malignas, como durante la menstruación, al final del embarazo, en episodios de irritación serosa como la endometriosis, en quistes ováricos foliculares benignos y en condiciones asociadas a la inflamación, como la enfermedad inflamatoria pélvica, la peritonitis, la ascitis, la pericarditis y los derrames pleurales (38). Se ha comprobado que la expresión del CA125 es positiva hasta en el 83% de las pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado, pero sólo en el 50% de las pacientes con enfermedad en estadio 1, lo que limita su papel en el cribado del cáncer de ovario en la población general.

CA19-9. El CA19-9 ha sido validado como marcador tumoral sérico para pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Sin embargo, también se han demostrado elevaciones en tumores malignos de esófago, estómago, vesícula biliar, tracto biliar y páncreas (39). Utilizando 37 U/ml como punto de corte para el límite superior de la normalidad, se ha informado de una sensibilidad y especificidad del 81% y 90% respectivamente en pacientes con cáncer de páncreas, con una especificidad que aumenta hasta casi el 100% cuando se utiliza un punto de corte de 1.000 U/ml (3). Los valores superiores a 1.000 U/ml también tienen implicaciones en el manejo y la predicción de la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con un nivel de CA19-9 superior a 1.000 U/ml en el momento del diagnóstico tenían más probabilidades de tener una enfermedad irresecable (40). El análisis de biomarcadores en grandes ensayos de fase 3 sobre el cáncer de páncreas demostró que una disminución del CA19-9 de al menos un 90% se correlacionaba con una mayor supervivencia (41-43). Los estudios de pronóstico de Reni et al. mostraron que el valor basal del CA19-9 en la enfermedad pancreática avanzada se correlacionaba con la supervivencia (44, 45). El análisis de resultados del nadir de CA19-9 como respuesta a la terapia afectó a la supervivencia global, con pacientes que mostraron supervivencias de 6,5, 10 y 16,7 meses para un aumento o disminución de CA19-9 de <50%, disminución de 50-89% y disminución mayor de 89%, respectivamente. Además, un estudio más reciente también ha sugerido que una disminución del CA19-9 a las 8 semanas puede ser más predictiva de la supervivencia en comparación con la respuesta radiológica, lo que hace que la medición fiable del marcador tumoral sea una herramienta importante en el manejo de los pacientes (41).

A pesar de la utilidad del CA19-9 en el seguimiento del cáncer pancreático y biliar, su sobreexpresión en condiciones inflamatorias benignas como la coledocolitiasis, la pancreatitis aguda y crónica, la diverticulitis, la tiroiditis de Hashimoto la artritis reumatoide y las afecciones no inflamatorias como la ictericia obstructiva, los quistes ováricos y la insuficiencia cardíaca pueden dar lugar a elevadas tasas de falsos positivos del 10-30%, lo que limita su utilidad en la enfermedad metastásica en pacientes con estas afecciones (46). Otras limitaciones del CA19-9 incluyen su dependencia de la fucosiltransferasa para su síntesis, una enzima ausente hasta en el 5% de la población, que también es necesaria para la síntesis del antígeno del grupo sanguíneo humano Lewis. En consecuencia, la medición del CA19-9 en pacientes con un grupo sanguíneo Lewis nulo puede dar lugar a un posible resultado falso negativo, lo que limita aún más su utilidad (47).

CA72-4. El marcador tumoral CA72-4 fue descrito por primera vez por el Dr. Jeffrey Schlom a principios de la década de 1980 como un nuevo antígeno reactivo a los anticuerpos murinos producidos por ratones que fueron inmunizados con fracciones enriquecidas en la membrana de células de carcinoma mamario metastásico humano (5). De éstos, se identificaron varios anticuerpos monoclonales, incluido el B72.3, que se unían preferentemente a las células de carcinoma humano y evitaban los tejidos adultos normales (5).

El avance de las pruebas de anticuerpos monoclonales a finales de la década de 1980 permitió el desarrollo continuado de nuevas técnicas de identificación que facilitaron una mayor detección y caracterización del CA72-4 (48). Los estudios iniciales mostraron una elevación del CA72-4 en el suero de hasta el 40% de los pacientes con cáncer colorrectal y el 42,6% de los pacientes con cáncer gástrico, y el aumento de los niveles se correlacionaba significativamente con los estadios avanzados de la enfermedad (12, 49). Además, se descubrió que aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de colon con niveles indetectables de CEA eran de hecho positivos para el CA72-4. Los estudios longitudinales de pacientes postoperados que no tenían una elevación inicial de CEA en sangre mostraron que había un aumento temprano de CA72-4 antes de la manifestación clínica de la enfermedad recurrente (50). En 1994, un estudio para caracterizar aún más la utilidad del CA72-4 realizado por investigadores del Hospital General de Massachusetts demostró que el CA72-4 se expresaba de forma diferencial tanto en las lesiones quísticas pancreáticas benignas como en las malignas (51). De 19 pacientes con quistes pancreáticos no caracterizados, las aspiraciones de líquido revelaron que los niveles de CA72-4 intraquísticos estaban elevados en los cinco pacientes con cistadenocarcinomas, con un nivel medio de CA72-4 de más de 10.000 U/ml, en comparación con 3,8 U/ml en pacientes con pseudoquistes, <3 U/ml en cistadenomas serosos tuw y 44,2 U/ml en aquellos con neoplasias quísticas mucinosas benignas. El CA72-4 en el líquido del quiste pancreático se consideró un nuevo marcador prometedor para la diferenciación de los cistadenocarcinomas mucinosos de los pseudoquistes, con niveles intermedios de CA72-4 que sugieren la presencia de neoplasias quísticas mucinosas benignas (51). Más recientemente, la evaluación preoperatoria del CA72-4 en pacientes con cáncer gástrico mostró una correlación entre los niveles de CA72-4 en suero y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, mientras que las elevaciones en el líquido peritoneal se correspondían con el estadio T y N de la enfermedad (52), (53) sugiriendo un posible papel en la estadificación de ciertas neoplasias gastrointestinales.

A pesar de estos primeros estudios que indicaban un posible papel del CA72-4 en la monitorización de la enfermedad avanzada, la prueba del CA72-4 no ha sido ampliamente adoptada en los Estados Unidos. Los estudios realizados en pacientes japoneses y de Asia oriental con neoplasias gastrointestinales que combinan el CA72-4 con el CEA y el CA19-9 han mostrado una correlación útil de la enfermedad, con una sensibilidad de hasta el 74% sin afectar a la especificidad (54). También se han encontrado niveles detectables de CA72-4 en pacientes con tumores de origen múltiple, como el cáncer de pulmón (36%), de ovario (24%, de los cuales más de la mitad tenían enfermedad en estadio IV) y de colon (40%) (50). Se ha informado de una sensibilidad de hasta el 40% en pacientes con carcinomas colorrectales y gástricos y del 50% en el cáncer de ovario, con una especificidad global superior al 95% (55). Además, los modelos matemáticos que combinan las mediciones preoperatorias de biomarcadores tumorales en suero han mostrado un aumento adicional de la sensibilidad y la especificidad en la detección del cáncer de ovario en fase inicial, lo que demuestra el valor clínico del análisis combinado de múltiples biomarcadores en pacientes con cáncer de ovario (56). La medición del CA72-4 también ha mostrado una buena correlación con la carga de la enfermedad y es predictiva de la recurrencia de la misma (50).

En nuestro estudio, empleamos un método basado en ELISA que puede utilizarse en un laboratorio ambulatorio o en un entorno hospitalario para medir de forma fiable el nivel de CA72-4 de pacientes con diversas neoplasias. Mientras que varios ensayos basados en ELISA para la detección de CA72-4 ya están disponibles y en uso clínico activo, sólo ha obtenido la aprobación en países fuera de América del Norte. Nuestro estudio respalda el uso potencial y el papel del CA72-4 en el seguimiento y la vigilancia de la enfermedad en diversas neoplasias gastrointestinales y ginecológicas, especialmente de origen pancreático y ovárico, en una población norteamericana. Encontramos que la tasa de positividad del CA72-4 en el cáncer de páncreas a un nivel de corte de detección de 0,8 U/ml, era comparable al CA19-9 aprobado por la FDA en nuestra cohorte, 82% frente al 85% respectivamente, utilizando el ensayo ELISA de anticuerpos CC-49. El aumento del umbral de detección a 4 U/ml, como se ha descrito en estudios anteriores, redujo la tasa de positividad al 58%. También descubrimos que el CA72-4 estaba elevado en aproximadamente el 64% de las personas con neoplasias ováricas avanzadas, al tiempo que corroboramos las tasas de positividad existentes de aproximadamente el 80% para el CA125 en la misma población.

Un ejemplo específico de la concordancia del nivel de CA72-4 con el de CA19-9 en el resultado clínico y la respuesta a la terapia lo ilustra una paciente de 60 años con cáncer de páncreas metastásico. Este paciente presentó inicialmente un descenso de los niveles de CA19-9 y CA72-4, que se correlacionó con la respuesta clínica y radiológica tras el inicio de la quimioterapia sistémica. Ambos biomarcadores se mantuvieron estables durante aproximadamente 6 meses, tras los cuales se detectó un aumento del CA72-4 (de 0,8 U/ml a 4,6 U/ml) y del CA19-9 (de 177 U/ml a 1734 U/ml), lo que indicaba una progresión de la enfermedad. Se observó un aumento continuo de ambos biomarcadores, con niveles de CA72-4 y CA19-9 que alcanzaron un máximo de 15 y 30 veces su nivel inicial, respectivamente, en el momento de la muerte. Aunque los resultados clínicos en nuestro estudio se basaron en la evaluación del investigador, futuros estudios con medidas estandarizadas, como los criterios RECIST, e instrumentos de calidad de vida relacionados con la salud pueden garantizar resultados más precisos.

Otro ejemplo de la utilidad del CA72-4 es en pacientes con cáncer de páncreas que no expresan CA19-9. Esto se ejemplifica en un paciente de 67 años con cáncer de páncreas metastásico generalizado con un nivel normal de CA19-9 a pesar de la enorme carga tumoral. Esta paciente continuó teniendo un nivel normal de CA19-9 a lo largo de su curso clínico que se correlacionó con el nivel de CA72-4. Curiosamente, se descubrió que era del grupo sanguíneo A positivo, un hallazgo inesperado ya que la fucosilación que se requiere para la producción de CA19-9, así como la síntesis del antígeno de Lewis, no se sabe que esté afectada en pacientes de este grupo sanguíneo.

Como nota de precaución, el CA72-4 puede estar transitoria y falsamente elevado en algunos pacientes con obstrucción biliar. Un ejemplo de esto fue el de un paciente con cáncer de páncreas avanzado que causaba obstrucción biliar con una marcada elevación del CA19-9 en el momento de la presentación. El paciente fue sometido a la colocación de un stent biliar seguido de quimioterapia, con la consiguiente disminución del CA19-9. Tres meses después, se observó un aumento brusco del nivel de CA72-4 (de 2 U/ml a 14,53 U/ml). Las imágenes abdominales revelaron la migración de la endoprótesis causando una obstrucción biliar recurrente que requirió el cambio de la endoprótesis. Se observó una disminución del CA72-4 con una normalización continua de los valores. Curiosamente, el nivel de CA19-9 del paciente no se vio afectado y continuó disminuyendo en el contexto de la obstrucción biliar, lo que refuerza la importancia y el valor potencial en las pruebas combinadas de CA19-9 y CA72-4 en pacientes propensos a la obstrucción biliar.

En conclusión, a través de este estudio prospectivo demostramos que el nivel del marcador tumoral CA72-4 varía en diferentes cánceres metastásicos de origen gastrointestinal y ginecológico, encontrándose las mayores tasas de positividad en los carcinomas pancreáticos, ováricos y colorrectales. Este estudio plurianual, a pesar de su limitado tamaño de muestra, demuestra que el CA72-4 tiene una correlación significativa con la actividad de la enfermedad y puede ser potencialmente un complemento útil de los biomarcadores convencionales en el seguimiento de diversas neoplasias gastrointestinales y ginecológicas.