Antígeno de maduración de las células B (BCMA) en el mieloma múltiple: justificación de la orientación y enfoques terapéuticos actuales

Dada la expresión selectiva de BCMA en los CP malignos, se han desarrollado varias terapias dirigidas a BCMA con el objetivo de erradicar estas células malignas a través de distintos mecanismos. Las terapias actuales contra el BCMA se clasifican generalmente en una de las tres clases siguientes: construcciones de anticuerpos biespecíficos, incluidas las moléculas BiTE® (captadoras de células T biespecíficas), los ADC y la terapia de células T CAR. En esta sección, proporcionamos una visión general de las terapias anti-BCMA de estas clases, centrándonos en las terapias con datos clínicos.

Uso de medidas de enfermedad mínima residual en MM

Además de las impresionantes tasas de respuesta según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma, varias terapias dirigidas a BCMA que se describen a continuación han demostrado ser negativas para la enfermedad mínima residual (MRD) en pacientes muy pretratados con RRMM . La enfermedad mínima residual se define como la presencia de un pequeño número de células tumorales después del tratamiento que está por debajo del nivel de detección utilizando evaluaciones morfológicas convencionales (por ejemplo, CR estricto , CR). La definición precisa de negatividad de MRD depende del umbral y del método de detección utilizado (por ejemplo, citometría de flujo, secuenciación de próxima generación) . El uso de criterios de valoración de la ERM en los estudios clínicos de neoplasias hematológicas ha ido aumentando con el tiempo, y lograr la negatividad de la ERM se asocia con mejores resultados clínicos . Incluso en los casos en los que los pacientes logran una RC según las mediciones convencionales, los pacientes con ERM negativa pueden tener una mayor supervivencia global y libre de progresión (SLP) en comparación con los pacientes que logran una RC pero con ERM positiva. Las terapias que ayudan a los pacientes a alcanzar el estado de ERM negativa junto con la remisión morfológica profunda (es decir, la RC) podrían, en última instancia, sentar las bases para lograr la curación del MM. Sin embargo, las mediciones de la ERM en el entorno del MMR tienen limitaciones. En primer lugar, es posible que la medición y la definición de la ERM no sean siempre reproducibles en todos los estudios, ya que las técnicas para evaluar la ERM difieren en cuanto a su sensibilidad y el punto de corte utilizado para definir la ERM (por ejemplo, 10-4, 10-6) aún no se ha estandarizado. En segundo lugar, la negatividad de la ERM no puede interpretarse directamente como una curación, y algunos pacientes que no alcanzan una remisión molecular profunda siguen logrando un control de la enfermedad a largo plazo. En tercer lugar, existen pocos datos clínicos que hayan evaluado directamente el papel de la ERM en el MM para orientar las decisiones de tratamiento. Por último, la evaluación de la ERM en el MM hasta la fecha se ha realizado principalmente en el entorno de diagnóstico reciente o de mantenimiento; por lo tanto, el papel de la ERM en el pronóstico del MMR o en la orientación del tratamiento futuro sigue sin estar claro. Se han utilizado varias estructuras diferentes para los constructos de anticuerpos biespecíficos investigados en ensayos clínicos oncológicos, como se ilustra en una revisión reciente . Las formas de estos constructos que se han investigado en el MM incluyen las moléculas BiTE® (bispecific T-cell engager; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) y la tecnología DuoBody® (Genmab A/S, Copenhague, Dinamarca), entre otras. Las moléculas BiTE® son proteínas de fusión formadas por fragmentos variables de cadena única (scFv) con especificidades antigénicas únicas (Fig. 1). Las construcciones de anticuerpos biespecíficos DuoBody® se generan mediante el intercambio de brazos Fab, que utiliza mutaciones y recombinación en la interfaz de anticuerpos CH3-CH3 para combinar homodímeros de cadena pesada y ligera de dos mAbs separados en una única estructura de anticuerpo heterodimérico y biespecífico .

De estas dos modalidades, las moléculas BiTE® son actualmente el único tipo de construcción de anticuerpos biespecíficos con datos de eficacia preliminares de ensayos clínicos en el MM. La justificación del uso de las moléculas BiTE® en el MM también está respaldada por la actividad antitumoral de blinatumomab, que está aprobado para el tratamiento de determinados pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Blinatumomab es una molécula BiTE® que hace que los linfocitos T citotóxicos CD3+ y los linfocitos B CD19+ reconozcan y eliminen los blastos de LLA CD19+, lo que ha dado lugar a un beneficio de supervivencia de 3,7 meses en comparación con la quimioterapia en pacientes con LLA de células B con cromosoma Filadelfia negativo. Las moléculas BiTE® para el MM incorporan un scFv que se acopla a la subunidad CD3ε del receptor de células T, mientras que el otro se acopla a un antígeno específico del tumor expresado en las células malignas. Este compromiso dual conduce a la formación de una sinapsis citolítica entre la célula T y la célula que expresa BCMA. Dado que la formación de la sinapsis citolítica es independiente del reconocimiento estándar del antígeno y de la coestimulación mediada por el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, la lisis de la célula tumoral diana se produce de forma independiente de los mecanismos de escape inmunológico que las células tumorales pueden desarrollar para evadir la detección. Todas las células T CD8+ y CD4+ expresan CD3ε, lo que permite la activación de células T policlonales, su expansión, la producción de citoquinas y la lisis de las células tumorales.

AMG 420

AMG 420, anteriormente BI 836909, es una molécula BCMA × CD3 BiTE® que se ha investigado en pacientes con MMRR (Tabla 2). Los datos de un primer estudio en humanos de fase 1 de escalada de dosis (NCT02514239) informaron de una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 70% (7/10) a 400 μg/día, que incluía cinco RC negativas para la ERM (es decir, una tasa de negatividad para la ERM del 50%), una RPV y una RP. La enfermedad mínima residual en este estudio se definió como <1 célula tumoral por 104 células normales en la médula ósea mediante citometría de flujo. A partir del corte de los datos presentados más recientemente, algunas respuestas fueron duraderas durante más de 1 año, y dos pacientes estaban en tratamiento continuo con la dosis de 400 μg/día. En general, la mediana de tiempo hasta cualquier respuesta fue de 1 mes. Los EA graves (EAE) observados en más de un paciente fueron infecciones y polineuropatía (PN). Los EAs relacionados con el tratamiento incluyeron dos NPs de grado 3 y un edema de grado 3. Se observó un síndrome de liberación de citoquinas (SRC) de grado 2 o 3 en 3 de los 42 pacientes incluidos en el estudio de fase 1. AMG 701, una molécula BiTE® de vida media extendida dirigida a BCMA, parece inducir una potente lisis dirigida a las células T de las células de MM positivas para BCMA in vitro y está en desarrollo clínico.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) es un mAb IgG biespecífico humanizado que consta de brazos dirigidos a anti-CD3 y anti-BCMA emparejados mediante la tecnología de mutación de bisagra dentro de una base IgG2a . Los resultados de seguridad de un estudio de fase 1 de escalada de dosis en pacientes con MMRR sugieren que PF-3135 es bien tolerado, sin que se hayan observado toxicidades limitantes de la dosis o eventos de RSC en los primeros cinco pacientes tratados .

Otros constructos de anticuerpos biespecíficos en desarrollo clínico

Otros constructos de anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA en desarrollo clínico que han demostrado eficacia preclínica incluyen JNJ-957 (un constructo de anticuerpo biespecífico BCMA × CD3 humanizado con tecnología DuoBody®) , REGN5458 (un constructo de anticuerpo biespecífico BCMA × CD3 humanizado) , TNB-383B (un constructo de anticuerpo biespecífico BCMA × CD3 totalmente humano con un brazo αCD3 de baja activación que activa preferentemente las células T efectoras sobre las células T reguladoras) , y CC-93269 (conocido anteriormente como BCMA-TCB2/EM901, un constructo de anticuerpo biespecífico basado en IgG1 humana de doble brazo con un sitio de unión a CD3 y dos a BCMA) .

Los conjugados anticuerpo-fármaco

ADCs son mAbs dirigidos a antígenos asociados a tumores (TAA) conjugados con cargas tóxicas, como el inhibidor de la polimerización de la tubulina monometil auristatina F (MMAF), la pirrolobenzodiazepina (PBD), o el inhibidor de la ARN polimerasa II α-amanitina, utilizando un enlazador escindible o no escindible . Una vez unidos a las células diana que expresan TAA, los ADCs se internalizan y la carga tóxica se libera para inducir daños en el ADN y la muerte celular (Fig. 2) . Los enlazadores escindibles se procesan enzimáticamente dentro de la célula diana, mientras que la acción de los ADCs con enlazadores no escindibles requiere la degradación del anticuerpo unido dentro de los lisosomas para liberar la carga útil . En la actualidad, un ADC anti-BCMA (GSK2857916) ha demostrado actividad antimieloma en un ensayo de fase 1 (Tabla 2; descrito más adelante), y se han investigado otros en especies preclínicas.

GSK2857916

El ADC anti-BCMA GSK2857916 consiste en un mAb anti-BCMA afucosilado y humanizado conjugado con el inhibidor de la polimerización de la tubulina MMAF . El uso de una región Fc defucosilada también ayuda a facilitar la unión de las células efectoras para promover la lisis de las células tumorales que expresan BCMA a través de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y la fagocitosis mediada por células dependientes de anticuerpos . GSK2857916 se investigó en un ensayo de fase 1 en pacientes con MM progresivo (NCT02064387) que incluyó el aumento de la dosis y la expansión (Tabla 2). GSK2857916 se administró mediante infusiones de 1 hora cada 3 semanas, y la RUP en la fase de ampliación de dosis fue del 60% (21/35 pacientes), incluyendo dos RSC, tres RC, 14 RPV y dos RP. La mediana de la SLP global en estos pacientes fue de 12,0 meses. Los acontecimientos adversos (EA) de grado 3 ó 4 más frecuentes durante la expansión de dosis fueron la trombocitopenia (34%) y la anemia (17%). Se notificaron acontecimientos en la córnea en el 69% de los pacientes, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada, y tuvieron una duración media de 35 días. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió a GSK2857916 la designación de terapia innovadora en noviembre de 2017 y actualmente se está investigando en ensayos clínicos en combinación con terapias IMiD para el tratamiento de pacientes con RRMM .

Otros ADC anti-BCMA en desarrollo clínico

Otros ADC anti-BCMA en desarrollo clínico incluyen HDP-101 (un anticuerpo anti-BCMA conjugado con el inhibidor de la ARN polimerasa II amanitina), que puede proporcionar una potente actividad antitumoral en pacientes con deleciones 17p debido a la reducción de la expresión de la subunidad A de la ARN polimerasa II en estos pacientes, y MEDI2228, un mAb anti-BCMA conjugado con la tesirina PBD a través de un enlazador escindible .

Terapia con células T modificadas por receptores de antígenos quiméricos (CAR)

Las células T CAR son células T modificadas genéticamente que expresan un CAR dirigido contra un TAA específico, que al unirse inicia la activación de las células T de forma independiente del antígeno leucocitario humano (Fig. 3) . Estas construcciones de CAR consisten en scFvs dirigidos a TAA (típicamente murinos o humanos) conectados al dominio de señalización intracelular CD3ζ junto con dominios costimuladores (por ejemplo, CD28, OX40, 4-1BB) por un espaciador extracelular y un dominio transmembrana . Los CAR de primera generación sólo contenían un dominio de señalización CD3ζ, pero los CAR de última generación han incluido múltiples dominios costimuladores para aumentar la probabilidad de proliferación de las células T CAR . Se ha demostrado que la proliferación de las células T CAR in vivo se correlaciona con la actividad clínica y se evalúa con frecuencia en los estudios preclínicos y clínicos .

Las células T CAR se generan normalmente a partir de células T autólogas recogidas del paciente mediante leucaféresis, modificadas para expresar el CAR y expandidas ex vivo. Mientras se fabrican las células T CAR, los pacientes pueden recibir quimioterapia de puente para mantener el control de la enfermedad antes de que las células T CAR estén listas para ser infundidas de nuevo en el paciente. Antes de la reinfusión de las células T CAR expandidas, la mayoría de los pacientes se someten a un régimen de quimioterapia de linfodepleción condicionada (p. ej, fludarabina y ciclofosfamida), que reduce los niveles endógenos de linfocitos para crear un entorno favorable para la expansión, persistencia y posterior actividad de las células T CAR.

Terapias de células T CAR anti-BCMA en desarrollo clínico

Varias terapias de células T CAR dirigidas a BCMA han demostrado su eficacia en ensayos clínicos de fase temprana (Tabla 3). Aunque las construcciones de estas células T CAR comparten algunas similitudes, difieren en los dominios costimuladores utilizados (por ejemplo, 4-1BB , CD28 , OX40 ), las regiones bisagra (por ejemplo, CD8 ), el dominio transmembrana (por ejemplo, CD8 , CD28 ), la especie utilizada para generar scFvs anti-BCMA (por ejemplo, murino , humano , llama ), y el uso de modificaciones para mejorar la seguridad de la terapia de células T CAR (por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado u otros interruptores de seguridad ). El proceso de generación de terapias con células T CAR también puede diferir notablemente entre los distintos compuestos, incluyendo el método de transducción (retroviral frente a lentiviral), y los medios de cultivo utilizados para el enriquecimiento y la estimulación ex vivo de las células T CAR (por ejemplo, perlas paramagnéticas recubiertas con mAbs anti-CD3/anti-CD28, OKT3, inhibidores de la fosfoinositida 3 quinasa). Cabe destacar que, aunque la mayoría de las terapias de células T CAR hasta la fecha se transducen utilizando un vector retroviral o lentiviral, la terapia de células T CAR P-BCMA-101 se produce utilizando el sistema de modificación de ADN piggyBacTM y es la única terapia de células T CAR dirigida a BCMA producida utilizando un método de transducción no viral hasta la fecha.

Además de las diferencias en la estructura y la fabricación de las construcciones de células T CAR, los diseños y los resultados de los ensayos clínicos han diferido entre las terapias de células T CAR dirigidas a BCMA hasta la fecha, incluidas las diferencias en las poblaciones de pacientes estudiadas, la dosificación y la persistencia de las células T CAR, y los datos de eficacia y seguridad (Tabla 3). Los datos clínicos de varias de estas terapias muestran una ORR > 80% en pacientes con MMRR. Los EA más comunes en todas las terapias son la RSC y la neurotoxicidad, aunque la incidencia, la gravedad y el tiempo de aparición de la RSC varían según la terapia.

bb2121 y bb21217

La terapia con células T CAR bb2121 se ha investigado en pacientes con MMR que tienen ≥50% de expresión de BCMA en las células malignas . La ORR fue del 85% (28/33 pacientes) y el 45% de los pacientes experimentaron RC o sCR, con una mediana de duración de la respuesta de 10,9 meses. La mediana de la SLP fue de 11,8 meses. En los 16 pacientes que respondieron y que fueron evaluados por la negatividad de la ERM, el 100% fueron negativos a 10-4 células o más, el 94% fueron negativos a 10-5 células o más, y el 19% fueron negativos a 10-6 células. Por el contrario, dos pacientes que no lograron una respuesta a bb2121 tuvieron una ERM positiva un mes después de la infusión. Los 33 pacientes experimentaron EA, y el 97% de ellos sufrió al menos un EA de grado ≥ 3. En el 76% de los pacientes se produjeron RSC, incluida una RSC de grado 3 en dos pacientes. Entre los 14 pacientes que experimentaron neurotoxicidad, un paciente tuvo neurotoxicidad de grado 4 11 días después de la infusión. Sobre la base de los primeros datos clínicos, bb2121 recibió la designación de terapia innovadora de la FDA a finales de 2017.

Otro constructo de células T CAR similar a bb2121, conocido como bb21217, también está bajo investigación clínica . Estas células T CAR se cultivan en presencia del inhibidor de la fosfoinositida 3 quinasa bb007 ex vivo para promover un fenotipo similar al de la memoria, lo que, según la hipótesis, aumenta la persistencia y la potencia de las células T CAR. Entre los siete pacientes tratados, la ORR fue del 86% (un sCR, tres VGPR y dos PR), y los tres respondedores evaluables fueron negativos para la MRD por secuenciación de próxima generación. Se observó RSC en el 62,5% (5/8) de los pacientes, incluido un caso de RSC de grado 3 que se acompañó de encefalopatía de grado 4 con signos de síndrome de encefalopatía posterior reversible.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA se ha investigado en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis en pacientes con MM medible y expresión uniforme de BCMA en PC . Entre los 16 pacientes tratados con dosis de 9 × 106 células/kg o superiores, la ORR fue del 81% (13/16), y los 11 pacientes evaluados tenían enfermedad negativa a la MRD 2 meses después de la infusión de NIH CAR-BCMA, según la evaluación por citometría de flujo de la médula ósea (límite de detección, 7 × 10-6). La duración de las respuestas del mieloma osciló entre 2 y 51 semanas, y 6 de los 11 pacientes con ERM negativa tenían una respuesta en curso en el último seguimiento antes de la publicación. La toxicidad relacionada con el tratamiento fue leve en las dosis más bajas (ninguna RSC de grado ≥ 3). Sin embargo, la toxicidad relacionada con la RSC fue sustancial en la dosis más alta probada (9 × 106 células/kg), en particular para los pacientes con una carga tumoral alta, y, en general, el 38% de los pacientes requirieron apoyo vasopresor para la hipotensión. Las toxicidades neurológicas que acompañan a la RSC grave se limitaron a confusión o delirio, excepto en el caso de un paciente que experimentó encefalopatía y debilidad muscular consistente con la NP.

FCARH143

FCARH143 es una terapia de células T CAR totalmente humana dirigida a BCMA que se formula en una proporción 1:1 de células T CAR CD4+ y CD8+ para infusión y expresa un receptor del factor de crecimiento epidérmico humano no funcional truncado para ayudar a identificar las células T transducidas . Los resultados preliminares de un ensayo de fase 1 en curso en pacientes con MMRR indicaron que el tratamiento con FCARH143 se asoció con una ORR del 100% a los 28 días en 6 pacientes evaluables, y los 6 pacientes no tenían PC anormales detectables en la médula ósea por inmunohistoquímica y citometría de flujo. Todos los pacientes estaban vivos en una mediana (rango) de 16 (2-26) semanas de seguimiento. El 86% de los pacientes experimentó una RSC de grado 2 o inferior y no se observó neurotoxicidad.

LCAR-B38M

LCAR-B38M es una terapia de células T CAR de unión a un epítopo dual dirigida contra dos epítopos distintos de BCMA que se investigó en un ensayo de fase 1 en pacientes con RRMM . El tratamiento con tres infusiones de LCAR-B38M administradas durante 7 días dio lugar a una ORR del 88% (50/57 pacientes), incluyendo 39 CR, tres VGPR y ocho PR, y una tasa de negatividad de MRD del 63% (36/57 pacientes) según la evaluación por citometría de flujo de la médula ósea, definida como <1 célula tumoral por 104 células normales. En el momento del corte de los datos antes de la publicación, el 20% de los pacientes que lograron una RP o mejor habían progresado posteriormente. La mediana de la SLP fue de 15 meses. Los EA de grado ≥ 3 más frecuentes fueron leucopenia (30%), trombocitopenia (23%) y elevaciones de aspartato aminotransferasa (21%). El noventa por ciento (51/57) de los pacientes experimentaron RSC de cualquier gravedad, incluidos cuatro pacientes (7%) con RSC de grado ≥ 3, y se observó neurotoxicidad de grado 1 en un paciente. Se observó una eficacia y seguridad similares en un ensayo exploratorio adicional de LCAR-B38M en un centro separado con 17 pacientes con MMR, independientemente de si LCAR-B38M se administró como un proceso de tres infusiones o de una sola infusión.

JCARH125

JCARH125 es una terapia de células T CAR totalmente humanas con un dominio costimulador 4-1BB que se ha investigado en un ensayo multicéntrico de fase 1/2 en pacientes con MMR (EVOLVE) . Entre los 44 pacientes tratados con dosis de 50, 150 o 450 × 106 células, la ORR fue del 82%, y el 48% de los pacientes alcanzaron una VGPR o superior. Algunos pacientes tuvieron respuestas mejoradas con el tiempo, y seis de nueve pacientes evaluables fueron negativos para la ERM por secuenciación de próxima generación (definida como ≤1 célula tumoral por 105 células normales) en el día 29 después de la infusión. La RSC se produjo en el 80% de los pacientes y el 9% experimentó una RSC de grado ≥ 3. Se produjo neurotoxicidad de grado 1 a 2 y de grado ≥ 3 en el 18 y el 7% de los pacientes, respectivamente.

MCARH171

MCARH171 es una terapia de células T CAR derivada de humanos con un sistema de seguridad del EGFR truncado que se ha investigado en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis . En 11 pacientes, la ORR fue del 64% en todos los niveles de dosis probados; los cinco pacientes que recibieron los niveles de dosis más altos probados (≥450 × 106 células) lograron una respuesta objetiva. La duración de las respuestas osciló entre 17 y 235 días; tres de los cinco pacientes tratados con las dosis más altas tuvieron respuestas de más de 6 meses y dos pacientes tuvieron respuestas continuas a los 7,5 y 10 meses de seguimiento. Se produjeron RSC de grado 1-2 y grado 3 en el 40% y el 20% de los pacientes, respectivamente, y se notificó un caso de neurotoxicidad de grado 2 (encefalopatía).

CART-BCMA

CART-BCMA es una terapia de células T CAR con un scFv totalmente humano con un dominio costimulador 4-1BB que se ha investigado en un estudio de fase 1, abierto, en pacientes con RRMM . Se trataron 25 pacientes en tres cohortes de dosis, que variaban en el nivel de dosis de CART-BCMA y/o la coadministración de ciclofosfamida (Tabla 3). La ORR en los 25 pacientes tratados fue del 48% y fue mayor (55%) en los que recibieron el nivel de dosis más alto (1-5 × 108 células CART-BCMA). La mediana (rango) de la duración de la respuesta fue de 124,5 (29-939+) días. Tres pacientes permanecían libres de progresión en el momento del corte de los datos, con una mediana de supervivencia global de 502 días entre todos los pacientes tratados. Se observaron EA de grado 3 o superior en el 96% (24/25) de los pacientes, independientemente de su atribución al fármaco del estudio. Se observó RSC en el 88% de los pacientes (32% de grado 3 o 4), y el 32% de los pacientes experimentó neurotoxicidad (incluyendo 3 casos de encefalopatía de grado 3-4).