¿Antibióticos para el asma?

El asma es un importante problema de salud pública, siendo la enfermedad crónica más común de la infancia y afectando a casi 5 millones de niños en los Estados Unidos . Un tercio de los niños con asma requieren atención en los servicios de urgencias, casi el 50% de los costes directos anuales de la atención al asma se utilizan para financiar las hospitalizaciones, y el asma es responsable de unos 11,8 millones de días de ausencia de la escuela cada año . Es probable que el asma sea una enfermedad multifactorial resultado de la interacción entre una predisposición genética a las enfermedades alérgicas y los factores ambientales. Cada vez hay más pruebas que sugieren que tanto las infecciones virales agudas (por ejemplo, el virus sincitial respiratorio, el virus de la parainfluenza y las infecciones por el virus de la gripe) como las infecciones crónicas (por ejemplo, las infecciones por micoplasma, clamidia y adenovirus) desempeñan un papel en el desencadenamiento de la inflamación alérgica en las vías respiratorias inferiores. Aunque hace tiempo que se reconoce que las infecciones están asociadas a las exacerbaciones del asma, no se conocen del todo los mecanismos por los que las infecciones producen cambios en la función pulmonar. Los estudios epidemiológicos sugieren que las infecciones virales agudas en la primera infancia, como la infección por VRS, pueden desempeñar un papel en el desarrollo de una diátesis alérgica. Además, tanto los estudios clínicos como los de observación apoyan la asociación entre las infecciones víricas y las exacerbaciones del asma. ¿Podría el tratamiento o la prevención de infecciones específicas interrumpir la progresión de la enfermedad leve o subclínica a una expresión fenotípica más grave de la enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluida la limitación funcional?

Los modelos animales y las infecciones experimentales en humanos han ofrecido la oportunidad de estudiar el efecto de la infección, en particular de la infección vírica, sobre la inflamación y la fisiología pulmonar. Aunque se ha demostrado que estas infecciones provocan cambios en la capacidad de respuesta específica de las vías respiratorias, los mecanismos siguen siendo especulativos. Es muy posible que el aumento de la inflamación de las vías respiratorias altere la respuesta broncoconstrictora a la metacolina y a la histamina, y que la inflamación resultante precipite la constricción del músculo liso, el edema de la pared de las vías respiratorias, la producción de mucosidad o una combinación de estos tres factores, dando lugar a cambios en la reactividad de las vías respiratorias. Y aunque los virus, como el VRS, pueden alterar la reactividad de las vías respiratorias de los individuos normales, el efecto es mucho mayor en las personas asmáticas.

Un estudio prospectivo que se publica en este número de Clinical Infectious Diseases proporciona más pruebas de la asociación de la infección con la hospitalización relacionada con el asma infantil. Un total de 170 niños de entre 2 y 15 años fueron hospitalizados con asma aguda y subdivididos en 2 grupos: el grupo 1 contenía 119 niños con una historia conocida de asma, y el grupo 2 contenía 51 niños que fueron hospitalizados por su primer ataque de asma. Las muestras de hisopo nasofaríngeo obtenidas de todos los niños se analizaron para detectar virus respiratorios (VRS, virus de la gripe, virus de la parainfluenza 1, 2 y 3, y adenovirus) mediante inmunofluorescencia y cultivo, pero no mediante PCR. Se comprobó la presencia de Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae mediante PCR y estudios serológicos, pero sólo se consideraron positivos para M. pneumoniae o C. pneumoniae los niños con resultados positivos en las pruebas serológicas (es decir, IgM detectable o un aumento de 4 veces en los niveles de IgG).

Casi la mitad de los niños del estudio tenían una infección identificada en el momento de la exacerbación del asma. Las infecciones víricas por el VRS o el virus de la gripe A o B se observaron con más frecuencia en los niños del grupo 1 (18 de los cuales tenían dichas infecciones) que en los del grupo 2 (sólo 2 de los cuales tenían dicha infección). Sin embargo, M. pneumoniae se identificó como el patógeno más común asociado a las exacerbaciones agudas del asma en ambos grupos. En general, en el 29% de los niños se detectó M. pneumoniae durante la hospitalización por asma aguda. Además, el 50% de los niños del grupo 2 tenían M. pneumoniae identificado en el momento de su primera crisis de asma. Estudios anteriores informan de que las infecciones recientes o crónicas por patógenos atípicos como M. pneumoniae y C. pneumoniae se asocian a un peor control de la enfermedad y a mayores tasas de exacerbaciones. Como era de esperar, los que tuvieron su primera exacerbación aguda de asma tendían a ser más jóvenes, y representaban ∼30% de las hospitalizaciones. Sin embargo, de los que se sometieron a pruebas de función pulmonar, <50% tenían un resultado positivo en la prueba de provocación con metacolina, y los que tenían sibilancias previas también fueron categorizados como no asmáticos prevalentes. Los niños que recibieron un diagnóstico de asma en este estudio incluían un grupo muy heterogéneo de pacientes, muchos de los cuales probablemente no tenían asma según la definición de las directrices del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.

Como reconocen Biscardi et al., su estudio tiene varias limitaciones. Es probable que la contribución de los virus esté infrarrepresentada, porque no se realizaron estudios de PCR. Además, no se estudió el rinovirus (del que se ha informado que está asociado al 25%-60% de las exacerbaciones de asma aguda en niños) ni el coronavirus (del que se dice que está asociado al 15% de las exacerbaciones de la enfermedad aguda en niños) . Además, siguen existiendo dudas sobre los estudios de laboratorio específicos. ¿Los estudios de PCR para patógenos virales habrían aumentado el número de aislados detectados? ¿Se utilizaron los cebadores de PCR óptimos para la detección de organismos tanto virales como atípicos? ¿Cuál fue la sensibilidad y la especificidad de cada una de estas pruebas de diagnóstico? ¿Se utilizó el «mejor» método de prueba serológica de micoplasma? ¿Varían los parámetros de las pruebas entre sujetos de diferentes edades? ¿Se habrían detectado agentes infecciosos en los mismos sujetos durante los períodos asintomáticos? Por último, cabe destacar que no hubo una buena concordancia entre los resultados positivos de la PCR y los resultados positivos de las pruebas serológicas para las especies de Mycoplasma.

Cumulativamente, sin embargo, los datos apoyan que hay múltiples infecciones asociadas con las exacerbaciones agudas del asma que requieren atención hospitalaria. Aunque la importancia relativa de las infecciones individuales y las coinfecciones (por ejemplo, las infecciones atípicas crónicas con la infección viral aguda) en relación con la morbilidad del asma en los niños puede ser debatida, un creciente cuerpo de evidencia científica sugiere que una variedad de infecciones agudas y crónicas (probablemente más importante en aquellos que tienen una predisposición genética a las enfermedades atópicas) puede estar asociada tanto con la primera expresión fenotípica de la enfermedad en la infancia como con las exacerbaciones agudas de la enfermedad y, además, puede tener un impacto en la historia natural del asma infantil. Aunque las cifras son pequeñas en este estudio, la distribución de la frecuencia de la edad y la infección puede arrojar algo de luz sobre la relación de determinados patógenos con el riesgo de enfermedad en grupos de edad concretos. Obviamente, dadas las limitaciones de este ensayo y de otros publicados anteriormente, es necesario realizar investigaciones adicionales.

La terapia para el asma aguda no ha cambiado en décadas, y sólo en los últimos años se ha dispuesto de nuevas clases de fármacos. Aunque muchos estudios han mostrado una asociación entre determinadas infecciones y exacerbaciones del asma aguda, la causalidad ha sido más difícil de determinar, y las terapias dirigidas a la erradicación de la infección no están disponibles para muchas de las infecciones asociadas a las exacerbaciones del asma aguda. En concreto, ¿qué papel desempeña la infección actual o reciente debida a especies de Mycoplasma en la interacción de la exposición a alérgenos que conduce a una mayor morbilidad de la enfermedad? Aunque los participantes en este estudio con infección demostrada por especies de Mycoplasma o Chlamydia recibieron antibióticos, el impacto de la terapia antimicrobiana es realmente desconocido, ya que el 62% de los sujetos tuvieron, no obstante, recaídas del asma durante el periodo de seguimiento de 1 año. Además, la administración de antibióticos no fue aleatoria (no se determinó que los que no recibieron antibióticos tuvieran infección), y no se informó de medidas sistemáticas de la gravedad de la enfermedad aguda. Aunque ha habido otros estudios para probar el papel de la terapia antimicrobiana en pacientes con asma e infección debida a especies de Mycoplasma o Chlamydia, estos estudios han sido complicados por los diseños de estudios no ciegos, la dificultad para erradicar las especies de Mycoplasma y Chlamydia, y los conocidos efectos antiinflamatorios de los antibióticos macrólidos en pacientes con asma . El uso rutinario de la terapia antibiótica para el tratamiento de todas las exacerbaciones agudas del asma aumentaría notablemente el número de prescripciones dadas a los niños y probablemente contribuiría a las crecientes tasas de resistencia a los antibióticos impulsadas por el uso a gran escala de los mismos. La respuesta definitiva a la pregunta sobre los antibióticos y el asma debe esperar a que se realicen ensayos clínicos aleatorios, cuidadosamente diseñados, con doble ciego, controlados con placebo y con medidas objetivas definidas de la gravedad de la enfermedad aguda.

En resumen, las nuevas técnicas inmunológicas y microbiológicas nos permiten avanzar en la comprensión del papel patógeno de las infecciones en el asma. Los efectos de las infecciones en la incidencia y la historia natural de las enfermedades atópicas, incluida el asma, son complejos y probablemente sean el resultado de la interacción entre patógenos específicos, las vías de infección y la edad del niño genéticamente predispuesto. Mejorar nuestra comprensión del papel de estas variables tiene importantes implicaciones tanto en el tratamiento como en la prevención de las enfermedades atópicas. El artículo de Biscardi et al. en este número de Clinical Infectious Diseases respalda la consideración de realizar pruebas para detectar y tratar las infecciones atípicas en las enfermedades sibilantes de la infancia. Sin embargo, aunque este estudio nos proporciona información adicional sobre el papel de las especies de Mycoplasma en las enfermedades sibilantes, estamos muy lejos de recomendar la realización de pruebas rutinarias para las infecciones atípicas y la terapia antimicrobiana para todos los episodios agudos de sibilancias. El verdadero avance se producirá cuando dispongamos de técnicas de diagnóstico rápido sensibles y específicas a pie de cama para identificar el patógeno y tengamos intervenciones que prevengan o traten de forma racional y específica los síntomas asmáticos desencadenados por estos agentes. Hasta entonces, el tratamiento de muchas de estas infecciones, al ser la mayoría de ellas de naturaleza vírica, seguirá siendo empírico, siendo el pilar del tratamiento los β-agonistas y los corticoides. Este estudio señala que deberíamos tener una sospecha clínica elevada y considerar el tratamiento empírico de las infecciones atípicas sospechosas en las enfermedades sibilantes de la infancia. Sin embargo, se desconoce si los resultados se verán alterados.