Anticuerpos neuronales y síndromes asociados

Figura 1

3. Resultados

La neuroinmunología es un campo relevante y de rápida evolución. Los cambios presenciados en esta área en particular se atribuyen principalmente al descubrimiento de nuevos síndromes y anticuerpos. Los síndromes neurológicos ocupan un lugar destacado en la literatura sobre neuroinmunología. Además, el importante papel de los procesos mediados por autoanticuerpos en el desarrollo de estos síndromes ha atraído la atención tanto de investigadores como de profesionales de todo el mundo. El objetivo principal de esta investigación fue comprender el espectro de anticuerpos que contribuyen al desarrollo de síndromes neurológicos y desarrollar un enfoque fenomenológico para la categorización, el diagnóstico y el manejo de tales enfermedades . La mayoría de los trastornos se clasifican como afecciones raras, pero los datos de la investigación demuestran que pueden suponer una carga importante para las personas y el sector sanitario . Los anticuerpos pueden detectarse mediante el método de inmunofluorescencia indirecta , que es bastante complejo, ya que caracteriza los autoanticuerpos no sólo como negativos o positivos, sino también en una escala de positividad, que incluye «medio positivo» o «bajo positivo». Sin embargo, existe un consenso entre los investigadores de que el reconocimiento, el diagnóstico y el manejo tempranos de estos trastornos son fundamentales para una recuperación adecuada , para proteger a los pacientes de los efectos adversos y para reducir el tiempo del tratamiento médico. Se requiere una intervención y una terapia rápidas para el manejo eficaz de los trastornos.

3.1. Trastornos neurológicos y autoanticuerpos

Los estudios revisados en este trabajo examinaron diferentes síndromes neurológicos que se han relacionado con anticuerpos neuronales. Una de las afecciones que aparecen en estos estudios es la encefalitis límbica autoinmune. La encefalitis límbica es una afección que abarca un amplio espectro de complicaciones que suelen manifestarse como crisis epilépticas, síntomas neuropsiquiátricos y déficit de memoria . Tradicionalmente, la encefalitis límbica autoinmune se ha relacionado con los anticuerpos paraneoplásicos clásicos dirigidos contra proteínas neuronales intracelulares; dichos anticuerpos incluyen el anticuerpo nuclear antineuronal de tipo 1 (anti-Hu/ANNA-1), ANNA-2, el anticuerpo citoplasmático de células de Purkinje de tipo 1 (PCA-1), el receptor relacionado con el factor de crecimiento epidérmico delta/notch-like (DNER), la anfifisina y la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina 5 (CRMP5) . Estudios recientes han informado de una amplia gama de nuevos autoanticuerpos que pueden contribuir al desarrollo de la encefalitis límbica autoinmune. Estos nuevos anticuerpos se diferencian de los clásicos porque suelen estar dirigidos contra antígenos de la superficie celular neuronal e incluyen anticuerpos contra los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA) y la proteína asociada a los canales de potasio ricos en voltaje glioma inactivado 1 (LGI1) .

La encefalitis anti-receptor NMDA (NMDAR) es otro síndrome neurológico importante relacionado con los anticuerpos neuronales. La encefalitis NMDAR se considera un trastorno autoinmune inflamatorio encefalopático asociado a autoanticuerpos específicos dirigidos a los receptores de glutamato NMDA . Esta enfermedad está actualmente infradiagnosticada debido a la relativamente escasa investigación dedicada a este trastorno . Sin embargo, la detección de autoanticuerpos anti-receptor de glutamato (tipo NMDA) en los pacientes es un criterio principal utilizado en el diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR . Existen varios subtipos de esta enfermedad con síntomas variados, como convulsiones, desorientación, déficit de memoria y alucinaciones , que pueden afectar negativamente a la salud y el bienestar de los pacientes.

Investigaciones recientes han demostrado que la degeneración cerebelosa es un objetivo principal de la autoinmunidad en el sistema nervioso central (SNC) y puede tener un inicio insidioso o subagudo. En algunos casos, la degeneración cerebelosa se asocia con síntomas neurológicos transitorios relacionados con la degeneración espinocerebelosa. El diagnóstico de esta enfermedad implica la realización de pruebas para identificar autoanticuerpos contra dianas, como la gliadina, la GAD y la TG6 . Además, la degeneración cerebelosa se ha relacionado con anticuerpos antineuronales relacionados con la atrofia cerebelosa cortical, como los anticuerpos contra el receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1). La identificación de los autoanticuerpos proporciona vías para el manejo de los factores desencadenantes, como el gluten y las neoplasias, que contribuyen a la degeneración cerebelosa.

La neuropatía es una condición caracterizada por nervios dañados. Los signos de la neuropatía incluyen entumecimiento y debilidad en las manos y los pies. Las investigaciones han revelado la presencia de anticuerpos séricos contra antígenos neuronales en muestras obtenidas de pacientes con neuropatías de varios tipos, incluyendo neuropatías paraneoplásicas, gammapatías monoclonales y polineuropatías inflamatorias. Estos autoanticuerpos comunes, incluidos los anticuerpos anti-MAG, los anticuerpos gangliósidos anti-GM1 y los anticuerpos contra los antígenos Hu nucleares neuronales, se han asociado a neuropatías, como la neuropatía atáxica sensorial (SAN), la neuropatía axonal motora aguda (AMAN) y la neuropatía atáxica crónica (CANOMAD) . La correlación entre la neuropatía y los anticuerpos mencionados sugiere una posible vía para entender la patogénesis de cada trastorno. Además, estos hallazgos tienen implicaciones terapéuticas, ya que estos autoanticuerpos podrían ser el objetivo para ayudar a controlar la neuropatía.

Otros investigadores se han centrado en los autoanticuerpos relacionados con la aparición y la progresión de la retinopatía. La degeneración de la retina se manifiesta como una pérdida repentina o gradual de la visión y una electrorretinografía (ERG) anormal, potencialmente causada por la focalización de las proteínas de la retina por parte de los autoanticuerpos . Se dispone de poca información sobre la especificidad de los autoanticuerpos que provocan la degradación de la retina. Sin embargo, la investigación indica que en pacientes con cáncer, la retinopatía puede estar asociada con el tumor a través de autoanticuerpos inducidos por el tumor; por ejemplo, tales autoanticuerpos en el melanoma conducen a la retinopatía asociada al melanoma (MAR) y, en otras formas de cáncer, a la retinopatía asociada al cáncer (CAR).

El síndrome de la persona rígida es otra enfermedad neurológica rara investigada en los artículos seleccionados. Esta afección tiene un origen tanto no paraneoplásico como paraneoplásico y se manifiesta en los pacientes como una rigidez muscular severa y progresiva en las extremidades inferiores y la columna vertebral . En los casos paraneoplásicos, esta afección está relacionada con los anticuerpos contra la anfifisina. En los casos no paraneoplásicos, esta enfermedad se ha asociado a anticuerpos contra GAD, pero los casos de síndrome de persona rígida asociados a GAD son más comunes que los casos paraneoplásicos . Sin embargo, en particular, los anticuerpos anti TAG no se consideran marcadores específicos y definitivos del síndrome de la persona rígida porque están presentes en otras enfermedades y complicaciones neuronales, como la diabetes mellitus tipo I . Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para diagnosticar diferencialmente el síndrome de persona rígida paraneoplásico o no paraneoplásico.

Algunos investigadores han informado de que los autoanticuerpos también pueden estar implicados en el desarrollo de la dermatomiositis. Por ejemplo, se han encontrado anticuerpos anti-Mi-2 y anticuerpos anti-SRP en pacientes recientemente diagnosticados de dermatomiositis . Otros autoanticuerpos asociados a esta enfermedad son los anticuerpos contra la proteína de la matriz nuclear 2 (NXP2), la histidil-ARNt sintetasa (Jo1), la treonil-ARNt sintetasa (PL7), la alanil-ARNt sintetasa (PL12) y la isoleucil-ARNt sintetasa (OJ) . La detección de estos autoanticuerpos en muestras de suero de pacientes indica su posible papel patogénico en el desarrollo de la dermatomiositis . Además, esta información puede favorecer el desarrollo de protocolos para el diagnóstico y el tratamiento de la dermatomiositis.

Otro grupo de afecciones que se han estudiado son los trastornos neurológicos paraneoplásicos (PNDs) , que afectan tanto al sistema nervioso periférico como al central y están directamente relacionados con el desarrollo de tumores . Los síntomas de los DPN incluyen inflamación cerebral, debilidad de manos y pies, entumecimiento progresivo y mioclonía. Las investigaciones sugieren que las DPN no son causadas directamente por la inflamación del tumor; en cambio, las células cancerosas suelen expresar antígenos que pueden inducir la formación de anticuerpos específicos asociados al síndrome neurológico paraneoplásico (SNP). En la mayoría de los casos, los anticuerpos onconeuronales encontrados en pacientes con SNP están dirigidos contra varios antígenos neuronales, como SRY-box 1 (SOX1), Ma2/Ta, PCA-2, CV2 y el antígeno paraneoplásico MA1 (PNMA1) . La detección de anticuerpos antineuronales se considera suficiente para el diagnóstico del SNP. La detección temprana de estos anticuerpos puede ayudar a los cuidadores a reconocer el SNP durante las primeras etapas y a desarrollar planes que podrían ayudar a gestionar su impacto en la salud y el bienestar del paciente.

La enfermedad celíaca (EC) es otra afección que se ha relacionado con los anticuerpos neuronales. Este trastorno autoinmune suele desencadenarse por la ingestión de gluten y puede afectar a una amplia gama de órganos y tejidos, incluidos los músculos, el sistema nervioso, las articulaciones y la piel. La naturaleza multisistémica de la EC se ha relacionado con las diversas localizaciones de los antígenos asociados. Los principales autoantígenos de la EC son la transglutaminasa tisular tipo 2 (TG2), la TG3 y la TG6. En algunos casos, los pacientes con EC también pueden sufrir complicaciones neurológicas, como demencia, migrañas y esclerosis múltiple. Además, aproximadamente el 8% de los pacientes con EC pueden desarrollar autoanticuerpos neurológicos. Los datos indican que la EC afecta a menos pacientes que otras complicaciones neurológicas, como la encefalitis límbica autoinmune.

El opsoclono-mioclono, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), la miastenia grave (MG) y la neuromiotonía (NMT) también se asocian a anticuerpos neuronales. El opsoclono-mioclono se produce debido a un daño en el cerebelo y está relacionado con la expresión de TG2, TG3 y TG6. Por el contrario, el LEMS está causado por la interrupción de los impulsos nerviosos en las uniones neuromusculares, mientras que la MG está relacionada con alteraciones del receptor de acetilcolina . Por último, el NMT se produce cuando la función de las fibras musculares se ve comprometida debido a anticuerpos relacionados con la inflamación. Aunque son poco frecuentes, estos trastornos pueden dificultar la vida normal de los pacientes.

3.2. Trastornos psiquiátricos y autoanticuerpos

Las investigaciones acumuladas sugieren que los autoanticuerpos y los receptores que se encuentran en la superficie de las neuronas pueden afectar al desarrollo de los trastornos psiquiátricos . Además, estudios recientes han sugerido que los autoanticuerpos son útiles para el reconocimiento de los síntomas de estas enfermedades y sugieren nuevas oportunidades para el desarrollo de estrategias de tratamiento . Los estudios de análisis genéticos han revelado una amplia gama de variantes genéticas que afectan al riesgo y la progresión de las enfermedades psiquiátricas, como la disfunción cognitiva y afectiva, la encefalopatía de Hashimoto y la esquizofrenia .

Investigaciones y análisis genómicos recientes han sugerido que los autoanticuerpos y los receptores, como la subunidad del canal de voltaje de calcio alfa 1C (CACNA1C) y la subunidad auxiliar del canal de voltaje de calcio beta 2 (CACNB2) se encuentran entre los principales factores de riesgo de los trastornos psicóticos, el trastorno depresivo mayor (TDM), el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) . En otros estudios, se demostró que las variantes genéticas en las localizaciones del antígeno leucocitario humano (HLA) aumentan el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes, como el MDD y el TDA. La deficiencia en el gen del componente 4B del complemento HLA (C4B) se ha asociado con el riesgo de dislexia, TDAH y TEA. Se ha llegado a conclusiones similares en el caso del HLA DRB1, que se ha relacionado con el riesgo de TEA y esquizofrenia . Estos hallazgos sugieren que la autoinmunidad y la neuroinflamación desempeñan un papel potencial en el desarrollo y la progresión de diferentes tipos de trastornos psiquiátricos.

Los autoanticuerpos vinculados a los trastornos psiquiátricos pueden afectar a los procesos de neurodegeneración y neuroinflamación; estos autoanticuerpos se dirigen a proteínas, canales iónicos y receptores que influyen en el desarrollo de dichos trastornos . Además, estos anticuerpos eliminan o suprimen las respuestas autoinmunes relacionadas con la aparición y el desarrollo de los trastornos psiquiátricos.

4. Discusión

La presente revisión revela un espectro de anticuerpos relacionados con el desarrollo y la progresión de las enfermedades neurológicas . La comprensión colectiva de la asociación entre tales condiciones y los anticuerpos relevantes se ha ampliado en los últimos años debido a los avances en los métodos de prueba y la tecnología . Los estudios han demostrado que los anticuerpos antineuronales clásicos, como los anti-Ri y los anti-Hu, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las enfermedades neurológicas y en los posteriores síntomas que experimentan los pacientes . Investigaciones recientes han indicado que otros nuevos anticuerpos actúan sobre los antígenos de la superficie de las células neuronales, contribuyendo así al desarrollo de enfermedades neurológicas . Por lo tanto, los científicos sostienen que la identificación de anticuerpos, como los que actúan contra los receptores de glutamato NMDA, es fundamental para el diagnóstico de las enfermedades neurológicas. La identificación satisfactoria de los anticuerpos puede ayudar a los médicos a diagnosticar los trastornos autoinmunes y a iniciar el tratamiento oportuno.

Las investigaciones existentes demuestran además que el cribado de autoanticuerpos ha evolucionado hasta convertirse en una herramienta vital en el diagnóstico y posterior tratamiento de las enfermedades neurológicas. Este método es rápido y fiable e implica el uso de sistemas de inmunofluorescencia indirecta y de prueba de inmunofluorescencia indirecta multiparamétrica (IIFT) que implican sustratos celulares recombinantes y mosaicos de secciones de tejido para garantizar resultados precisos . Sin embargo, en algunos casos, los investigadores utilizan métodos basados en inmunoblot con paneles de antígenos purificados para confirmar la especificidad del anticuerpo . Estos resultados demuestran además la conexión crítica entre las enfermedades neurológicas y los anticuerpos neurales. En cuanto a la fiabilidad, la falta de claridad en los resultados obtenidos con los métodos de laboratorio es un problema. Por ejemplo, la inmunofluorescencia puede dar resultados en una escala móvil, incluyendo la positividad sin significado clínico significativo . En estos casos, puede ser necesario utilizar diferentes pruebas para determinar la presencia de determinados anticuerpos.

Varios enfoques terapéuticos han aplicado los conocimientos relativos a los trastornos relacionados con los autoanticuerpos para mejorar el bienestar de los pacientes. Sin embargo, el éxito de algunas intervenciones ha sido limitado debido a la naturaleza compleja de estas enfermedades. Un amplio espectro de terapias se centra en la importancia de la autoinmunidad transmitida por las células T a la hora de tratar enfermedades deletéreas, como la EC. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento de los trastornos autoinmunes, como el interferón-β, se desarrollaron sobre la base de la comprensión del papel de los anticuerpos neuronales en la aparición y la progresión de estas condiciones . En particular, la distribución y la localización de los autoantígenos pueden afectar al éxito de los enfoques terapéuticos. Observaciones recientes han revelado que los autoanticuerpos dirigidos a antígenos superficiales parecen ser más susceptibles a los agentes terapéuticos que los dirigidos a antígenos intracelulares. Se necesitan más investigaciones para comprender cómo pueden utilizarse agentes específicos para mejorar el bienestar de los pacientes que sufren afecciones relacionadas con los anticuerpos neurales. Además, los profesionales deberían examinar el efecto de cada estrategia aplicada en la salud de sus pacientes.

5. Conclusión

El campo de las enfermedades del SNC inmunomediadas ha atraído la atención de los investigadores en los últimos años. Este campo concreto no sólo es apasionante, sino que también supone un reto, ya que requiere una intensa investigación de estas afecciones que responden a la inmunoterapia. El objetivo de este estudio es examinar cómo los anticuerpos neuronales contribuyen al desarrollo y la progresión de diferentes condiciones clínicas. Esta revisión muestra que las respuestas a la inmunoterapia en pacientes con enfermedades neurológicas indican la implicación de los anticuerpos en el desarrollo y la progresión de estas enfermedades. El conocimiento de estos procesos se ha utilizado como base para el desarrollo de intervenciones y fármacos que podrían conducir a resultados de salud óptimos. Los autoanticuerpos son importantes y podrían ser de gran utilidad en el futuro. Deberían realizarse más pruebas y estudios de anticuerpos para validar la conexión entre las enfermedades y los anticuerpos y determinar cómo pueden utilizarse estas conexiones con fines de diagnóstico.

Lista de abreviaturas

Conflictos de intereses

El autor declara que no existen conflictos de intereses.