APEX

Pregunta clínica

En pacientes médicos agudos, ¿la tromboprofilaxis extendida con betrixabán reduce la tasa de TEV en comparación con enoxaparina?

Línea de fondo

Entre los pacientes médicos agudamente enfermos, el betrixabán de duración prolongada durante 35-42 días no redujo el criterio de valoración principal de la TVP proximal asintomática o la TEV sintomática en comparación con un régimen estándar de enoxaparina durante 6-14 días.

Puntos principales

Los pacientes médicamente enfermos hospitalizados tienen un mayor riesgo de TEV durante la hospitalización y tras el alta. Los ensayos aleatorios controlados con placebo, incluyendo MEDENOX, PREVENT y ARTEMIS, demostraron que la tromboprofilaxis intrahospitalaria con HBPM es prometedora, con una reducción del riesgo relativo del 45 al 63%. Sin embargo, los pacientes médicamente enfermos pueden seguir corriendo el riesgo de padecer una ETV durante el periodo posterior al alta, ya que hasta el 56,6% de todos los casos de ETV se producen después del alta hospitalaria. Estudios como el MAGELLAN indican que la profilaxis prolongada de la TEV con rivaroxabán puede reducir las tasas de TEV recurrente a costa de un exceso de hemorragias en comparación con la profilaxis de la TEV con enoxaparina de curso estándar. No está claro si la anticoagulación prolongada con otro DOAC puede ser eficaz sin aumentar el riesgo de hemorragia clínicamente significativa.

El ensayo Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) aleatorizó a 7.513 pacientes hospitalizados agudos con riesgo de TEV en una proporción de 1:1 a betrixaban (un inhibidor oral del factor Xa) durante 35-42 días o a enoxaparina durante 6-14 días. Se llevó a cabo un procedimiento secuencial, de puerta a puerta, para comparar la eficacia del betrixabán con la enoxaparina en tres cohortes progresivamente inclusivas: pacientes con un nivel elevado de dímero D (cohorte 1), pacientes con un nivel elevado de dímero D o edad ≥75 años (cohorte 2), y todos los pacientes inscritos (población global). El inusual plan estadístico del estudio exigía que si algún análisis de las diferencias entre grupos no alcanzaba significación estadística, los demás análisis se considerarían exploratorios. En la cohorte 1, no hubo diferencias significativas en el criterio de valoración primario entre el betrixabán de duración prolongada y la enoxaparina de duración estándar (6,9% frente a 8,5%; p=0,054). En consecuencia, los análisis de las otras dos cohortes pasaron a ser exploratorios. En estas cohortes, los resultados favorecieron al betrixabán con una modesta mejora en la cohorte 2 (5,6% frente a 7,1%; P=0,03) y en la población global (5,3% frente a 7,0%; P=0,006). Pero, de nuevo, como resultado del plan estadístico preespecificado, estos deben interpretarse como análisis exploratorios. Las tasas de hemorragias mayores fueron similares (0,7% frente a 0,6%; P=0,55). Los autores concluyen que el betrixabán de duración prolongada no mejora las tasas del criterio de valoración primario de eficacia entre los pacientes médicamente enfermos con un dímero D elevado, pero que los análisis exploratorios sugieren que el betrixabán puede beneficiar a ciertos subgrupos.

Las limitaciones de este ensayo incluyen su plan de análisis estadístico atípico, la falta de datos ultrasonográficos en el 15% de los pacientes y el uso de un criterio de valoración primario compuesto que incluía eventos de TEV asintomáticos que son de importancia clínica incierta. No obstante, el betrixabán fue aprobado por la FDA en junio de 2017 para la profilaxis prolongada de la TEV en pacientes hospitalizados médicamente enfermos sobre la base de este estudio. Como era de esperar, esto generó controversia dado que el betrixabán es uno de los únicos fármacos aprobados por la FDA sobre la base de un ensayo que no cumplió su criterio de valoración principal. A diferencia de la FDA, el NICE del Reino Unido denegó la autorización de comercialización de betrixaban basándose en el fracaso de este estudio para cumplir su criterio de valoración primario.

Directrices

A fecha de octubre de 2018, no se han publicado directrices que reflejen los resultados de este ensayo.

Diseño

• Ensayo de fase 3, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado activamente
• N=7513 aleatorizados en una 1:1 (N=7441 incluidos en la población modificada por intención detratar la población)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Cohorte 1 (n=1914)
    • Cohorte 2 (n=2842)
    • Población global (n=3112)

  .

  • Enoxaparina (n=3720)
    • Cohorte 1 (n=1956)
    • Cohorte 2 (n=2893)
    • Población global (n=3174)
• Entorno: 460 centros en 35 países
• Inscripción: 2012-2015
• Seguimiento: 30±5 días después de la evaluación del día 42
• Análisis: Se llevó a cabo un procedimiento secuencial y de puerta de enlace para comprobar el resultado de eficacia primario en las siguientes cohortes:
  • Cohorte 1: pacientes con un nivel de dímero D elevado (≥ 2 veces el límite superior del rango normal)
  • Cohorte 2: pacientes con un nivel de dímero D elevado o con una edad ≥ 75 años
  • Población global: pacientes de la población mITT con todos los criterios de valoración evaluables
• Resultado primario:
  • Eficacia: Un compuesto de
    • Trombosis venosa profunda proximal asintomática entre el día 32 y el día 47
    • Trombosis venosa profunda proximal o distal sintomática entre el día 1 y el día 42
    • Embolia pulmonar sintomática no mortal entre el día 1 y el día 42
    • Muerte por tromboembolismo venoso entre el día 1 y el día 42
  • Seguridad: Hemorragia mayor en cualquier momento hasta 7 días después de la interrupción de todos los medicamentos del estudio

Población

Criterios de inclusión

• Hospitalizados con una de las siguientes afecciones:
  • Insuficiencia cardíaca aguda descompensada con insuficiencia cardíaca crónica sintomática previa
  • Insuficiencia respiratoria aguda con enfermedad pulmonar crónica sintomática
  • Infección aguda sin shock séptico
  • Trastorno reumático agudo
  • Accidente cerebrovascular isquémico agudo con hemiparesia/parálisis de miembros inferiores
• Factores de riesgo de elegibilidad:
  • Edad ≥ 75 años
  • Edad 60-74 años con dímero D elevado
  • Edad 40-59 años con dímero D elevado y antecedentes de TEV o cáncer
• Inmovilidad:
  • ≥ 24 horas de inmovilidad severa observada o anticipada
  • Inmovilidad severa o moderada observada o anticipada durante ≥ 3 días adicionales
• Anticipada ≥ 3 días de hospitalización

Criterios de exclusión

• Una condición que requiera anticoagulación prolongada o antiplaquetas
• Hemorragia activa o con alto riesgo de hemorragia
• Contraindicación a la terapia anticoagulante
• Condiciones generales en las que los sujetos no son aptos para participar en el estudio

Características de partida

Las comparaciones son betrixabán frente a enoxaparina

• Demografía:
  • Edad: 76,6 vs. 76,2 años
  • Hombres: 45,4% vs. 45,8%
• Índice de masa corporal: 29,21 vs. 29,54
• Duración de la hospitalización: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) días
• Inhibidor de la glicoproteína P concomitante: 18,0% vs. 17,3%
• Tromboprofilaxis previa ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Condición médica aguda:
  • Insuficiencia cardíaca: 44,6% vs. 44,5%
  • Infección: 29,6% vs. 28,2%
  • Insuficiencia respiratoria: 11,9% vs. 12,6%
  • Accidente cerebrovascular isquémico: 10,9% vs. 11,5%
  • Trastorno reumático: 2,9% vs. 3,1%
• Factor de riesgo de TEV:
  • Nivel de dímero D ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Edad ≥ 75 años: 68,5% vs. 67,0%
  • Antecedentes de cáncer: 12,4% vs. 11,8%
  • Antecedentes de ETV: 8,3% vs. 7,9%
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA: 22,7% vs. 23,0%
  • Enfermedad infecciosa aguda concurrente: 16,0% vs. 16,5%
  • Varices graves: 18,7% vs. 18,4%
  • Terapia de sustitución hormonal: 1,1% vs. 0,8%
  • Trombofilia hereditaria o adquirida: <0,1% frente a 0.1%

Intervenciones

• Para pacientes sin insuficiencia renal grave (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min) o uso concomitante de un inhibidor fuerte de la P-gp:
  • Tras una dosis inicial de dos cápsulas de 80 mg de betrixabán o placebo, los participantes fueron aleatorizados a:
    • Betrixabán: 80 mg PO una vez al día durante 35-42 días más enoxaparina placebo una vez al día durante 10±4 días
    • Enoxaparina: 40 mg SC una vez al día durante 10±4 días y betrixabán placebo una vez al día durante 35-42 días
• Para pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min):
  • Después de una dosis inicial de dos cápsulas de 40 mg de betrixabán o placebo, los participantes fueron aleatorizados a:
    • Betrixabán: 40 mg PO una vez al día durante 35-42 días más enoxaparina placebo una vez al día durante 10±4 días
    • Enoxaparina: 20 mg SC una vez al día durante 10±4 días y betrixaban placebo una vez al día durante 35-42 días
• Para los pacientes que están recibiendo un inhibidor fuerte de la P-gp:
  • Después de una dosis inicial de dos cápsulas de 40 mg de betrixaban o de placebo, los participantes fueron aleatorizados a:
    • Betrixaban: 40 mg PO una vez al día durante 35-42 días más enoxaparina placebo una vez al día durante 10±4 días
    • Enoxaparina: 40 mg SC una vez al día durante 10±4 días y betrixaban placebo una vez al día durante 35-42 días

Resultados

Las comparaciones son betrixaban vs. enoxaparina

Resultado primario

ETV (compuesto de TVP proximal asintomática, TVP proximal o distal sintomática, EP sintomática no mortal o muerte relacionada con la TVP) Cohorte 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; IC 95% 0,65-1,00; P=0.054) Cohorte 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; IC 95% 0,66-0,98; P=0,03) Población general 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; IC 95% 0,63-0,92; P=0,006)

Resultados secundarios

ETV sintomática Cohorte 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; IC 95% 0,42-1,07; P=0,09) Cohorte 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; IC 95% 0,46-1,09; P=0,11) Población total 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; IC 95% 0,42-0,98; P=0,04) Resultado primario de eficacia más muerte por cualquier causa Cohorte 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; IC 95% 0,75-1,05; P=0,16) Cohorte 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; IC 95% 0,77-1.04; P=0,15) Población general 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; IC 95% 0,73-0,98; P=0,02) Beneficio clínico neto (compuesto de TEV y hemorragia mayor) Cohorte 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; IC 95% 0,66-1,01; P=0,07) Cohorte 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; IC 95% 0,68-1,00; P=0.05) Población general 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; IC 95% 0,65-0,95; P=0,01)

Resultados de seguridad

Hemorragia mayor Cohorte 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; IC 95% 0,44-1,76; P=0,72) Cohorte 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; IC 95% 0,66-2,11; P=0,56) Población general de seguridad 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; IC 95% 0,67-2,12; P=0,55) Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor Cohorte 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; IC 95% 1,13-2,37; P=0,009) Cohorte 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; IC 95% 1,38-2,59; P<0,001) Población global de seguridad 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; IC 95% 1.44-2,68; P<0,001)

Análisis de subgrupos

No hubo interacciones significativas entre el régimen del ensayo y los subgrupos.

Eventos adversos

Cualquier evento adverso 54,0% vs. 52,0% Evento adverso grave 17,7% vs. 16,6% Muerte Cualquier causa: 5,7% vs. 5,8% Hemorragia: <0,1% vs. <0,1% ETV: 0,4% vs. 0,7% Insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico: 1,1% vs. 1,5% Trastorno arrítmico: 0,0% vs. <0,1% IM: 0,3% vs. 0,2% Ictus isquémico: 0,6% vs. 0,8% Causa no cardiovascular: 2,6% vs. 2,0% Causa indeterminada o desconocida: 0,6% vs. 0,5% Accidente cerebrovascular Cualquier accidente cerebrovascular: 0,6% vs. 1,1% Ictus isquémico: 0,5% vs. 0,9%

Críticas

• Aproximadamente el 15% de los pacientes inscritos tenían una ecografía ausente o no evaluable y no fueron incluidos en el análisis principal de eficacia.
• El estudio excluyó a los individuos que requerían anticoagulación prolongada o terapia antiplaquetaria dual, tenían un riesgo elevado de hemorragia, tenían disfunción hepática o aquellos que tenían tanto insuficiencia renal severa (CrCl 15-29 ml/min) como requerían el uso concomitante de un inhibidor de la P-gp. El beneficio-perjuicio de betrixaban en comparación con enoxaparina en estos pacientes sigue sin estar claro.

Financiación

• El estudio fue financiado por Portola Pharmaceuticals.
• Los datos fueron recogidos por Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute y Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Lectura adicional

1. Turpie AG & Profilaxis de la trombosis en el paciente médico agudamente enfermo: perspectivas del ensayo de profilaxis en pacientes MEDical con ENOXaparina (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acute ill medical patients. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Eficacia y seguridad de fondaparinux para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos agudos de edad avanzada: ensayo aleatorio controlado con placebo. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duración del riesgo de tromboembolismo venoso a través de un continuo en pacientes médicos hospitalizados. J Hosp Med 2012. 7:231-8.