ApoA-1 en la diabetes: Bienes dañados

La diabetes es un importante factor de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis. Además de un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica, los diabéticos padecen una forma especialmente agresiva de aterosclerosis, con una mayor mortalidad hospitalaria tras un infarto de miocardio y una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca, si es que sobreviven (1-3). Aunque los diabéticos suelen tener otros factores de riesgo de aterosclerosis (p. ej, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad), el riesgo adicional que confiere la diabetes y la enfermedad vascular y miocárdica particularmente agresiva que afecta a los diabéticos sugieren que la aterosclerosis asociada a la diabetes implica mecanismos patogénicos únicos.

Las alteraciones metabólicas sistémicas de la diabetes, incluyendo la hiperglucemia y la hiperlipidemia, probablemente desempeñan un papel central en la patogénesis de la aterosclerosis asociada a la diabetes a través de la generación de estrés oxidativo. La hiperglucemia provoca un aumento del flujo a través de la vía de los polioles, la formación de productos finales de glicación avanzada, la activación de las isoformas de la proteína quinasa C y el aumento del flujo de la vía de las hexosaminas, todo lo cual puede contribuir a aumentar el estrés oxidativo (4-6). Un exceso de ácidos grasos libres en los tejidos no adiposos puede conducir a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de ciclos de fosforilación oxidativa, activación de la NADPH oxidasa y alteraciones en la estructura mitocondrial que precipitan la producción de ROS (7-9). Además de las pruebas de la activación de estas vías en células endoteliales cultivadas, los estudios en humanos apoyan la noción de un mayor estrés oxidativo sistémico en sujetos diabéticos en los que el aumento de los niveles circulantes de moléculas de adhesión y de lípidos oxidados se correlaciona con el aumento de la A1C y la hipertrigliceridemia (10). Los efectos del estrés oxidativo en la diabetes tanto en la pared vascular como en las lipoproteínas de la circulación pueden promover la aterogénesis.

En este número de Diabetes, Jaleel et al. (11) aportan pruebas intrigantes de que el mal control glucémico en la diabetes de tipo 1 se asocia a un daño oxidativo acelerado de la apolipoproteína (apo) A-1. Estos investigadores adaptaron un enfoque de persecución de pulsos, utilizado clásicamente en experimentos de cultivo celular, para marcar proteínas recién sintetizadas con 13C-fenilalanina en sujetos humanos. A continuación, analizaron varias isoformas plasmáticas de apoA-1 mediante separación bidimensional en gel y espectrometría de masas. Este enfoque permitió cuantificar el enriquecimiento isotópico en las formas recién sintetizadas de la proteína que contienen el propéptido y en las formas escindidas más maduras, que juntas forman un tren de carga de cinco manchas en los análisis bidimensionales en gel. Como se esperaba, el enriquecimiento isotópico horas después del pulso de isótopos estables fue mayor en las formas inmaduras, y en el transcurso de 10 días, «perseguido» en formas más maduras de la proteína que carecen del propéptido. Es importante destacar que las formas más antiguas de apoA-1 acumularon significativamente más evidencias de daño, incluyendo desamidación, oxidación y carbonilación de aminoácidos, modificaciones postraduccionales que probablemente contribuyeron a su migración alterada en el enfoque isoeléctrico. Aunque el perfil de apoA-1 de los diabéticos de tipo 1 durante la infusión de insulina era indistinguible del de los sujetos de control, los diabéticos de tipo 1 privados de insulina demostraron un mayor daño oxidativo en la apoA-1 recién sintetizada (Fig. 1).

Estos hallazgos se suman a un conjunto creciente de pruebas moleculares sobre cómo el estrés oxidativo que acompaña al mal control metabólico afecta a la fisiología. Hace tiempo que se sabe que las ERO pueden provocar daños en los ácidos nucleicos, las membranas y las proteínas de las células. No debería sorprender entonces que un daño similar pueda afectar a las proteínas plasmáticas como la apoA-1. Los mecanismos transcripcionales, postraduccionales y de señalización han sido bien descritos en los estudios de la respuesta celular al estrés oxidativo (12-14). Dado que la apoA-1 es un componente principal de las HDL, que protegen contra la aterosclerosis facilitando la eliminación del colesterol de los macrófagos en la pared arterial y promoviendo el transporte inverso del colesterol, las extensiones obvias de este trabajo serán determinar si los cambios observados por Jaleel et al. en las formas de apoA-1 se deben directamente al estrés oxidativo (p. ej, atenuados tras un tratamiento antioxidante), con qué subclases de HDL se asocia la apoA-1 dañada, y si las formas alteradas de apoA-1 afectan al aclaramiento o la función de las HDL. Lo primero proporcionará una visión mecánica de la etiología de estos cambios. Los dos últimos aspectos tienen el potencial de vincular funcionalmente las observaciones bioquímicas de los investigadores con el aumento del riesgo cardiovascular en la diabetes.

Aunque el bajo nivel de HDL en plasma es un factor de riesgo independiente para la enfermedad arterial coronaria (15,16), está cada vez más claro que las perturbaciones en el metabolismo de las HDL pueden alterar la función de las HDL y promover la aterosclerosis independientemente de los niveles de HDL en plasma (17-19). De hecho, los niveles de colesterol HDL por sí solos son insuficientes para captar la variación funcional de las partículas HDL y el riesgo cardiovascular asociado para los sujetos individuales (20). Junto con el fracaso del tratamiento para aumentar las HDL en ensayos clínicos recientes para reducir los eventos cardiovasculares (21), estos hallazgos sugieren que la competencia funcional de las HDL puede ser tan importante como los niveles absolutos de HDL en plasma. Es probable que una vía importante para la generación de HDL disfuncionales sea el daño oxidativo, como el precipitado por la hiperglucemia y la hiperlipidemia (22).

El daño a la apoA-1 descrito en el artículo original adjunto se suma a una lista creciente de alteraciones de las HDL que pueden perjudicar su función in vivo. La paraoxanasa-1 (PON1) asociada a las HDL, que es la principal responsable de las propiedades antioxidantes de las HDL que impiden la oxidación de las LDL, está reducida en los sujetos diabéticos y se asocia a una capacidad antioxidante defectuosa (23,24). La actividad antioxidante de las HDL se ve aún más afectada por la formación de productos finales de glicación avanzada que interfieren con la actividad de la PON1 y reducen el flujo de colesterol a las HDL (25,26). Se ha demostrado que la oxidación in vitro de la apoA-I afecta a la capacidad de las HDL de activar la lecitina:colesterol aciltransferasa, la enzima responsable de convertir las HDL nacientes en HDL maduras, ricas en ésteres de colesterol, y de interactuar con el transportador de casetes de unión ATP A1 para facilitar la exportación de colesterol (27-29). Es probable que la interrupción de este paso crítico en la vía de transporte inverso del colesterol tenga efectos profundos en la movilización del colesterol de los tejidos vasculares. Además de estos análisis, es probable que el examen proteómico de las HDL identifique cambios en otras proteínas que afectan a la función de las lipoproteínas en el contexto de un mal control metabólico en la diabetes. Además, es probable que el examen de los componentes lipídicos de las partículas de HDL, que son igualmente susceptibles a la oxidación, proporcione información igualmente importante sobre la disfunción de las HDL y el aumento de la susceptibilidad a la aterosclerosis en la diabetes.

• © 2010 por la Asociación Americana de la Diabetes.

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