APOE4 se asocia con la heterogeneidad cognitiva y patológica en pacientes con enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática

Los pacientes con EA APOE4+ no parecen diferir en sus tasas globales de deterioro cognitivo en comparación con los pacientes con EA APOE4-

Aunque la heterogeneidad entre los pacientes con EA APOE4+ vs. APOE4- es un fenómeno poco estudiado, una cuestión que se ha investigado repetidamente a lo largo de los años es si los pacientes con EA APOE4+ sufren o no una tasa acelerada de deterioro cognitivo en comparación con los pacientes con EA APOE4-. Sin embargo, los resultados de estos estudios han sido decididamente contradictorios. Mientras que numerosos grupos han informado de que los pacientes con EA APOE4+ experimentan, de hecho, un deterioro cognitivo más acelerado en comparación con los pacientes con EA APOE4-, otros estudios han demostrado que no existen diferencias asociadas al genotipo APOE en la tasa de deterioro cognitivo de los pacientes con EA o que el deterioro cognitivo es más lento en los pacientes con EA APOE4+ frente a los pacientes con EA APOE4- (Tabla 1).

En general, estas discrepancias entre las tasas de deterioro cognitivo comunicadas en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4- ponen de manifiesto la dificultad de intentar determinar un consenso sobre las contribuciones de un único rasgo, como el genotipo APOE, en la presentación global de la EA. Además de esta dificultad, cada uno de los estudios que hemos citado en esta revisión utiliza diferentes métodos para su análisis, y las poblaciones de pacientes que evaluaron a menudo varían ampliamente en sus características demográficas. Como se ha comentado en la sección «Introducción», se sabe que las diferencias de edad, género y antecedentes ancestrales afectan a la susceptibilidad a la EA entre los portadores de APOE4; por lo tanto, es probable que estas diferencias también afecten a la presentación de la EA entre los portadores de APOE4. Además, en algunos de los estudios que hemos citado, los autores han utilizado un número relativamente pequeño de pacientes con EA para su análisis; debido a esto, es posible que los errores estadísticos de tipo II puedan afectar a las conclusiones que estos autores comunicaron (es decir, el pequeño tamaño de la muestra de un estudio puede haber dado lugar a que no se observen diferencias entre los grupos de genotipos APOE, aunque existan diferencias reales).

También hay que tener en cuenta que un gran número de los estudios que investigan los efectos del genotipo APOE en la presentación de la EA se han centrado en pacientes con EA «probable». La EA probable se clasifica utilizando herramientas estandarizadas de cribado cognitivo y pruebas neuropsicológicas robustas, y debe seguir un criterio estricto, como los descritos por el grupo de trabajo NINCDS-ADRDA en 1984 , o un criterio actualizado descrito por el grupo de trabajo NIA-AA en 2011 . Sin embargo, la utilización de los perfiles cognitivos por sí solos (o, del mismo modo, la utilización de los marcadores patológicos por sí solos) no puede dar un diagnóstico 100% seguro de EA. Teniendo en cuenta esta información, es posible que algunos probables pacientes con EA incluidos en los estudios citados en esta revisión fueran diagnosticados erróneamente. En particular, se ha informado de que los individuos con APOE4 constituyen la mayoría de los pacientes diagnosticados de EA que posteriormente resultan ser Aß-negativos por PET o en la autopsia. Por este motivo, es posible que el hecho de basarse únicamente en el diagnóstico probable de EA en algunos de estos estudios pueda dar lugar a errores estadísticos de tipo I que afecten a sus resultados (es decir, la posible inclusión en un estudio de pacientes que no padecen EA, especialmente si se ha ponderado a favor de los individuos con APOE4, puede haber dado lugar a que se observen diferencias significativas entre los grupos de genotipos APOE, aunque no existan). Sin embargo, en lugar de excluir dichos estudios, optamos por incluirlos, pero teniendo en cuenta sus limitaciones en nuestra evaluación general y cualitativa de los datos.

En lo que respecta a los efectos de APOE4 en la tasa de deterioro cognitivo en la EA, la evaluación de las diferencias demográficas y metodológicas entre los estudios enumerados anteriormente proporciona cierta claridad. Por ejemplo, en muchos de estos estudios, los autores tuvieron acceso a un número relativamente pequeño de pacientes con EA. Por lo tanto, un posible enfoque para evaluar los resultados es centrarse sólo en los estudios con un número relativamente grande de participantes. Curiosamente, cuando sólo incluimos los estudios que cumplen un umbral conservador de n > 100 pacientes con EA, hay tres estudios que informaron de un deterioro cognitivo acelerado en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4- , cuatro que no informaron de ninguna diferencia y sólo uno que informó de un deterioro cognitivo más lento en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4- . Es importante destacar que en los tres estudios más grandes de este grupo, un estudio de Kleiman et al. que analizó a 366 pacientes con EA probable, un estudio de Farlow et al. que analizó a 374 participantes en ensayos clínicos de EA tratados con placebo, y un estudio de Aerssens et al. que analizó a 504 participantes en ensayos clínicos de EA tratados con placebo, los autores no encontraron ninguna diferencia asociada a la APOE4 en la tasa de deterioro cognitivo en la EA. Estos estudios sugieren que, cuando se analizan de forma general, los pacientes con EA portadores del alelo APOE4 no parecen poseer una forma más agresiva de la enfermedad.

Sin embargo, se necesitan más trabajos para determinar si el genotipo APOE puede tener un efecto significativo en la tasa de deterioro cognitivo en subconjuntos específicos de pacientes con EA, como por ejemplo dentro de un grupo de edad, sexo o ascendencia determinados. Por ejemplo, dos de los estudios de gran potencia a los que se ha hecho referencia, el de Cosentino y otros y el de Craft y otros, informaron de aumentos significativos de las tasas de deterioro cognitivo asociados a APOE4 cuando se examinaron específicamente los casos de EA incidentes (es decir, recién diagnosticados). Esto sugiere que APOE4 puede acelerar el deterioro cognitivo en las primeras etapas del diagnóstico de EA, pero que estos efectos pueden disiparse con el aumento de la gravedad de la enfermedad. Esta posibilidad estaría en consonancia con lo que ocurre antes del diagnóstico de EA, donde los portadores de APOE4 muestran una mayor conversión de deterioro cognitivo leve (DCL) a EA en comparación con los no portadores . Del mismo modo, se ha informado de que los ancianos no dementes portadores de APOE4 sufren un mayor deterioro cognitivo en comparación con los ancianos no dementes no portadores, especialmente cuando estos portadores de APOE4 son positivos para Aß.

Los pacientes de EA con APOE4+ tienen un perfil cognitivo más amnésico que los pacientes de EA con APOE4

Otro factor que merece una atención crítica es la naturaleza multifacética de la presentación cognitiva de la EA. Por ejemplo, los pacientes con EA no sólo son propensos a los síntomas amnésicos característicos comúnmente asociados con la enfermedad; también son propensos a los déficits en otros dominios cognitivos, como la función ejecutiva, las habilidades visoespaciales y el lenguaje . De hecho, algunos pacientes con EA atípica presentan distintos fenotipos cognitivos no amnésicos, como el síndrome corticobasal (SCB), en el que los pacientes presentan un deterioro del movimiento; la variante frontal de la enfermedad de Alzheimer (EAF), en la que los pacientes presentan un deterioro de la función conductual/ejecutiva; la variante logopénica de la afasia primaria progresiva (APP), en la que los pacientes presentan un deterioro del lenguaje; y la atrofia cortical posterior (ACP), en la que los pacientes presentan un deterioro visual. Además, incluso dentro del concepto general de memoria, existe una complejidad significativa que debe considerarse durante la evaluación neuropsicológica de los pacientes con EA. Por ejemplo, un rendimiento deficiente en el recuerdo inmediato, el recuerdo diferido y el reconocimiento diferido suele ser indicativo de amnesia. Sin embargo, las dificultades en el recuerdo inmediato y retardado, en ausencia de un rendimiento reducido en el reconocimiento retardado, son sugestivas de problemas con el acceso léxico, una tarea que se asocia con una importante afectación del lóbulo frontal .

Para evaluar si el genotipo APOE puede alterar el perfil cognitivo de los pacientes con EA, varios estudios han utilizado herramientas de evaluación neuropsicológica -incluyendo herramientas de cribado cognitivo, como el Mini-Mental State Examination (MMSE); pruebas neuropsicológicas breves, como la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog); o pruebas neuropsicológicas más exhaustivas, como el Test de Aprendizaje Verbal de California (CVLT), en un intento de analizar la posible divergencia en los déficits cognitivos entre los pacientes con EA APOE4+ y APOE4-. APOE4-. Curiosamente, la mayoría de estos estudios han informado de que los pacientes de EA con APOE4+ poseen déficits de memoria relativamente más pronunciados que los pacientes de EA con APOE4- , aunque unos pocos estudios no encontraron una asociación entre el genotipo APOE y la función de la memoria . Además, varios de estos estudios también han informado de que los pacientes con EA de APOE4- poseen déficits relativamente más pronunciados en dominios cognitivos no relacionados con la memoria, como la función ejecutiva, las capacidades visoespaciales y el lenguaje, que los pacientes con EA de APOE4+, con un efecto mayor observado en los pacientes más jóvenes de APOE4- frente a los pacientes de EA de APOE4+. Tabla 2 Estudios que investigan los efectos de APOE4 en los perfiles cognitivos de los pacientes con EA

Aunque estos estudios utilizaron diferentes enfoques metodológicos, los resultados fueron generalmente consistentes. Por ejemplo, Scheltens et al. combinaron cuatro grandes cohortes de EA probables utilizando un análisis de conglomerados derivados de la neuropsicología y encontraron dos grupos distintos: un grupo con problemas de memoria y un grupo sin problemas de memoria, en el que el grupo sin problemas de memoria estaba compuesto principalmente por pacientes de EA más jóvenes con APOE4, en comparación con el grupo con problemas de memoria. Kim et al. reclutaron a 846 pacientes surcoreanos diagnosticados de EA probable y los clasificaron en tres grupos en función de su edad (< 65, 65-74 y ≥ 75 años). Los autores descubrieron que los pacientes más jóvenes (< 65 años) con APOE4- AD presentaban peores resultados en las tareas de función ejecutiva en comparación con los pacientes más jóvenes con APOE4+ AD, mientras que los pacientes intermedios (65-74 años) con APOE3/4 AD presentaban peores resultados en las tareas visoespaciales en comparación con los pacientes intermedios con APOE4/4 AD, y los pacientes mayores (≥ 75 años) con APOE4/4 AD presentaban peores resultados en la memoria verbal en comparación con los pacientes mayores con APOE4- AD . Por último, Wolk et al. compararon las diferencias cognitivas en 67 pacientes APOE4+ frente a 24 APOE4- diagnosticados de EA leve y que poseían perfiles de biomarcadores en el LCR compatibles con la EA . Los pacientes con EA APOE4+ obtuvieron peores resultados en la retención de la memoria, mientras que los pacientes con EA APOE4- estaban más deteriorados en las pruebas de la memoria de trabajo, la función ejecutiva y el acceso léxico, pero no en la denominación de confrontación.

Estos resultados sugieren que los pacientes con EA probablemente divergen en sus presentaciones cognitivas basadas en su genotipo APOE, con los pacientes con EA APOE4+ presentando déficits amnésicos relativamente más pronunciados que los pacientes con EA APOE4-, y los pacientes con EA APOE4- presentando déficits relativamente más no-memoria que los pacientes con EA APOE4+. Esta conclusión también es coherente con la observación de que los pacientes con EA que presentan fenotipos atípicos, como CBS, fvAD, lvPPA y PCA, son menos propensos a ser portadores de APOE4.

Interesantemente, la posesión del alelo APOE4 también se ha asociado con una disminución del rendimiento de la memoria en individuos de edad avanzada sin demencia, así como con una mayor incidencia de DCL amnésico frente a DCL no amnésico. Esto sugiere que la posesión del alelo APOE4 puede conferir mayores déficits de memoria a lo largo del continuo del envejecimiento a la EA, aunque debe tenerse en cuenta que los portadores de APOE4 también se han encontrado con un mayor riesgo de desarrollar varias demencias no relacionadas con la EA, incluyendo la demencia vascular (VaD) , la demencia de cuerpos de Lewy (LBD) , y la demencia frontotemporal (FTD) , que a menudo no se presentan con un fenotipo predominantemente amnésico.

Los pacientes con EA APOE4+ tienen más atrofia en el lóbulo temporal medial que los pacientes con EA APOE4

Los déficits cognitivos observados en los pacientes con EA son el resultado directo de las anomalías patológicas que se producen en el cerebro del paciente durante el curso de la enfermedad. La patología de la EA se caracteriza por la acumulación distintiva de placas amiloides que contienen Aß y ovillos neurofibrilares (NFT) que contienen tau hiperfosforilado. Las placas amiloides son extracelulares y se acumulan en el cerebro de forma bastante difusa, comenzando normalmente en el neocórtex (fase Thal 1), seguido de la corteza entorrinal, el hipocampo y la corteza insular (fase Thal 2), y acumulándose finalmente en regiones subcorticales como el cerebro anterior basal y el tronco cerebral (fases Thal 3-5) . Por otro lado, las NFT son intracelulares y se acumulan en el cerebro de una manera más localizada y conservada regionalmente, ocurriendo típicamente primero en las regiones de la corteza transentorrinal y entorrinal (fases I-II de Braak), seguidas por el hipocampo y las regiones neocorticales vecinas (fases III-IV de Braak), y finalmente acumulándose en el resto de la neocorteza (fases V-IV de Braak) . La tercera característica patológica importante de la EA es la «atrofia cerebral», medida por la reducción volumétrica o el adelgazamiento cortical que se observa en las imágenes de resonancia magnética (IRM). En general, la atrofia observada en los cerebros de los pacientes con EA sigue el mismo camino regional que los TNE, con los primeros signos de pérdida volumétrica observados en el lóbulo temporal medial durante la fase de DCL, seguido por las porciones neocorticales del lóbulo temporal, luego el lóbulo parietal y finalmente el lóbulo frontal durante el curso de la DCL y la progresión de la EA . Además de estos tres rasgos distintivos de la patología de la EA, otros acontecimientos patológicos importantes que también ocurren durante el curso de la enfermedad incluyen la neuroinflamación, los déficits en el metabolismo celular, la disfunción colinérgica, la actividad aberrante de la red y la patología cerebrovascular.

Con respecto a los efectos del genotipo APOE en la patología de la EA, los resultados más convincentes publicados hasta la fecha describen los diferentes patrones regionales de atrofia cerebral observados en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4-. Mientras que un par de estudios no han observado diferencias en el volumen cerebral o el grosor cortical entre los pacientes con EA de APOE4+ frente a los de APOE4- , la gran mayoría de los estudios que han investigado este tema hasta la fecha han encontrado que los pacientes con EA de APOE4+ poseen una mayor pérdida volumétrica o adelgazamiento cortical en el lóbulo temporal medial que los pacientes con EA de APOE4- , y muchos de ellos informan de que los pacientes con EA de APOE4+ frente a los de APOE4- presentan una mayor pérdida de volumen. Los pacientes con EA APOE4+ muestran disminuciones volumétricas en estructuras específicas del lóbulo temporal medial, como el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal. Además, muchos de estos estudios también informaron que los pacientes con EA APOE4- poseen una mayor pérdida volumétrica o adelgazamiento cortical en sus lóbulos frontal y parietal que los pacientes con EA APOE4+ (Tabla 3).

Es importante destacar que varios de estos estudios observaron una correlación directa entre los patrones de atrofia cerebral regional que observaron entre los pacientes con EA de APOE4+ frente a los de APOE4- y las diferencias en el perfil cognitivo que observaron en estos mismos pacientes . Por ejemplo, en el estudio de Scheltens et al., los autores también analizaron los datos de IRM de sus cuatro grandes cohortes de EA probable y observaron que en su grupo sin deterioro de la memoria, que estaba enriquecido por pacientes con EA APOE4-, había menos pérdida de volumen del hipocampo y más pérdida de volumen de la corteza posterior que en el grupo con deterioro de la memoria . Y en el estudio de Kim et al. los autores midieron el adelgazamiento cortical mediante resonancia magnética en sus 846 pacientes surcoreanos con EA probable y descubrieron que en los pacientes con EA APOE4- más jóvenes (< 65 años), que tenían un peor rendimiento en las tareas de función ejecutiva, había un mayor adelgazamiento cortical bilateral en el frontal lateral, frontal medial y perisilviana en comparación con los pacientes más jóvenes con EA APOE4-, mientras que en los pacientes con EA APOE4+ de mayor edad (≥ 75 años), que obtuvieron peores resultados en las tareas de memoria verbal, hubo un mayor adelgazamiento cortical bilateral en sus áreas temporales mediales en comparación con los pacientes con EA APOE4- de mayor edad. Por último, en el estudio de Wolk et al., los autores utilizaron la resonancia magnética para medir el volumen cerebral y el grosor cortical en sus pacientes con EA leve y descubrieron que los pacientes con EA APOE4+, que obtuvieron peores resultados en la retención de la memoria, mostraban una mayor pérdida de volumen del hipocampo que los pacientes con EA APOE4-, mientras que los pacientes con EA APOE4-, que obtuvieron peores resultados en la memoria de trabajo, la función ejecutiva y el acceso al léxico, mostraban un menor grosor cortical en el lóbulo parietal superior, el precuneus y el giro angular que los pacientes con EA APOE4+.

Los pacientes con EA APOE4+ no parecen tener mayores niveles de Aß que los pacientes con EA APOE4-

Como se ha señalado anteriormente, se cree que la atrofia regional del cerebro que se observa en los pacientes con EA es un resultado directo de la acumulación de tau que se produce progresivamente en las neuronas dentro de estas regiones del cerebro. Y se cree que esta acumulación de tau y la progresión regional de las NFTs probablemente se produzcan aguas abajo de la acumulación de Aß/deposición de placas amiloides que se inicia al principio de la patogénesis de la EA. Teniendo en cuenta esta información, es importante determinar si la presentación de estas dos patologías distintivas también muestra heterogeneidad en los pacientes con EA APOE4+ frente a los pacientes con EA APOE4-, y cómo esta presentación puede relacionarse con las diferencias en la atrofia cerebral y los déficits cognitivos que se observan en estos pacientes. En términos de Aß, está bien documentado que los individuos portadores del alelo APOE4 acumulan Aß en sus cerebros a una edad más temprana que los no portadores, y que esto ocurre mucho antes de la aparición de la EA. Por ejemplo, un meta-análisis de 2015 realizado por Jansen et al. reveló que cuando los portadores de APOE4/4 cumplen 40 años, alrededor del 15% de ellos ya darán positivo en Aß cerebral (detectado por PET o LCR), mientras que este umbral no se alcanza hasta los 55 años de edad para los portadores de APOE3/4 y hasta los 65 años para los portadores de APOE3/3 . Sin embargo, se ha demostrado que los niveles de Aß se estabilizan antes del diagnóstico clínico de la EA, por lo que cualquier diferencia en los niveles de Aß asociada al genotipo APOE no se espera que sea tan dramática una vez que el paciente se convierte en EA como lo es durante la fase lineal de acumulación de Aß. Por esta razón, tal vez no sea sorprendente que el puñado de estudios que han comparado los niveles de Aß en los pacientes con EA APOE4+ frente a los pacientes con EA APOE4- hayan mostrado resultados contradictorios, ya que algunos estudios informan de un aumento de los niveles de Aß en los cerebros de los pacientes con EA APOE4+ en comparación con los pacientes con EA APOE4- , otros informan de que no hay cambios en los niveles de Aß entre estos dos grupos, y otros informan de una disminución de los niveles de Aß en los cerebros de los pacientes con EA APOE4+ en comparación con los pacientes con EA APOE4- (Tabla 4).

Examinando detenidamente estos estudios, es difícil hacer una afirmación concluyente sobre cómo afecta exactamente el genotipo APOE a los niveles de Aß o a la distribución de las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con EA. Por ejemplo, los estudios de Drzezga et al. (32 pacientes con EA moderada), Rowe et al. (53 pacientes con EA leve) y Lehmann et al. (52 pacientes con EA probable) utilizaron cada uno de ellos el análisis PET del Compuesto B de Pittsburgh (PIB) en pacientes con EA emparejados por edad y cognición que fueron confirmados como positivos para Aß, pero cada estudio llegó a una conclusión diferente sobre los niveles relativos de Aß en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4-. Tal vez los futuros trabajos sobre este tema revelen diferencias más específicas a nivel regional en cuanto a la distribución del Aß en los cerebros de los pacientes con EA de APOE4+ frente a los de APOE4-. Esto se insinúa en el estudio de Lehmann et al., en el que la disminución observada de Aß en los pacientes con EA APOE4+ se localizó principalmente en las regiones frontotemporales laterales derechas del cerebro.

Por supuesto, también es importante tener en cuenta que las placas amiloides son sólo una manifestación de la patología de Aß que puede ocurrir en el cerebro. El Aß también puede acumularse en las paredes de las arterias (angiopatía amiloide cerebral; AAC) o en el interior de las neuronas (Aß intraneuronal). Curiosamente, varios estudios han informado de que los pacientes de EA con APOE4+ tienen una comorbilidad de AAC más frecuente que los pacientes de EA con APOE4-. En cuanto al Aß intraneuronal, aunque un estudio informó de que los cerebros post-mortem de los pacientes con EA APOE4+ poseen niveles más altos de Aß intraneuronal que los de los pacientes con EA APOE4- , se requiere mucha más investigación antes de poder hacer afirmaciones concluyentes sobre este tema.

Los pacientes con EA APOE4+ parecen desarrollar más patología tau en su lóbulo temporal medial que los pacientes con EA APOE4-

Al igual que con el Aß, ha habido numerosos informes que indican que los portadores de APOE4 poseen mayores niveles de patología tau que los no portadores antes de la aparición de la EA, aunque este efecto sobre la patología tau preclínica no parece ser tan sólido como lo es con los efectos de APOE4 sobre los niveles preclínicos de Aß. Por ejemplo, en un estudio en el que Braak y sus colegas analizaron tejidos cerebrales autopsiados específicamente de individuos que alcanzaron el estadio I de Braak (sólo corteza transentorrinal) a una edad relativamente joven (menos de 47 años), los autores informaron de un aumento significativo del porcentaje de portadores de APOE4 en este grupo (36%) frente al porcentaje de portadores de APOE4 en el grupo de control (16%) . Un estudio posterior de autopsias más generalizado de Braak y sus colegas también observó que las mujeres portadoras de APOE4 cumplían los criterios de los estadios II (corteza entorrinal) y III (hipocampo) de Braak 3 años antes que las no portadoras . Varios estudios más recientes también han informado de un efecto de predominio femenino del genotipo APOE en los niveles de tau antes del diagnóstico de la EA . En cada uno de estos estudios, los autores informaron de que la posesión de APOE4 aumenta los niveles de tau en el LCR específicamente en las mujeres portadoras de APOE4, y dos de los estudios informaron de que este efecto asociado a APOE4 en los niveles de tau en el LCR sólo estaba presente cuando las mujeres eran positivas para la patología Aß .

En lo que respecta a los pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4-, la patología tau también parece diferir según el genotipo APOE, aunque las principales diferencias en este caso parecen girar en torno al patrón regional de distribución de NFT, en contraposición a los niveles globales (Tabla 5). Por ejemplo, Murray et al. han informado de que, cuando los casos de autopsia de EA se dividieron en tres grupos distintos basados en el patrón regional de la patología de NFT observada («preservación del hipocampo», «típica» y «predominante límbica»), hubo una tendencia hacia un menor número de portadores de APOE4 en el grupo de EA «preservación del hipocampo», y hubo un número significativamente mayor de portadores de APOE4 de inicio tardío (mayores de 65 años en el momento del diagnóstico) frente a los no portadores en el grupo de EA «predominante límbica». Aunque un estudio más reciente no pudo replicar este hallazgo en un conjunto de casos de autopsia de EA enriquecidos por la presentación atípica (en los que los portadores de APOE4 estaban infrarrepresentados), sí parece haber una tendencia (p = 0,0992) hacia un mayor número de portadores de APOE4 entre los casos de EA de «predominio límbico» y un menor número de portadores de APOE4 entre los casos de EA de «preservación del hipocampo». Curiosamente, un reciente artículo de seguimiento de Murray y sus colegas también informó de que los pacientes con EA «típica» APOE4+, en comparación con los pacientes con EA «típica» APOE4-, poseen más patología NFT en su núcleo basal de Meynert (nbM), la principal fuente de inervación colinérgica en el cerebro .

Para examinar esta correlación entre el genotipo de APOE y la patología de tau en individuos vivos, los investigadores han empezado a utilizar ligandos de imagen PET de tau recientemente desarrollados para comparar los niveles de tau en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4-. Por ejemplo, un pequeño estudio realizado por Ossenkoppele et al. utilizando el ligando 18F-AV-1451 tau PET en 20 individuos diagnosticados con DCL o EA encontró una mayor captación del ligando PET en la corteza temporal medial bilateral y temporoparietal derecha de los pacientes APOE4+, en comparación con los pacientes APOE4-. Y en un estudio realizado por Whitwell et al. en el que se empleó el 18F-AV-1451 para investigar el depósito de tau en 62 pacientes con EA amiloide positiva con una mezcla de presentaciones típicas y atípicas de EA, los autores separaron a sus sujetos en tres grupos (ECLo/CLo, ECLo/CHi, y ECHi/CHi) basándose en la cantidad de depósito de tau que observaron en la corteza entorrinal (CE), en comparación con toda la corteza (C) . Los autores descubrieron que la frecuencia de APOE4 era significativamente menor en el grupo ECLo/CHi, lo que sugiere que los pacientes de EA con APOE4 tienen menos acumulación relativa de tau en la región de la corteza entorrinal que los pacientes de EA con APOE4+ en el contexto de una alta carga cortical de tau. Por último, en un estudio de Mattsson et al. que también utilizó el ligando 18F-AV-1451 tau PET, de nuevo en un grupo mixto de pacientes con DCL y EA (65 pacientes en total), los autores informaron de un aumento de la carga de tau en la corteza entorrinal (en relación con toda la corteza) de los pacientes APOE4+ en comparación con los pacientes APOE4-, mientras que la carga de tau en los lóbulos parietal y occipital fue mayor en los pacientes APOE4- en comparación con los pacientes APOE4+ .

Para ser claros, estos estudios sobre la patología de tau en pacientes con EA APOE4+ frente a APOE4- son todavía algo preliminares, y se requiere trabajo adicional para responder con seguridad a esta pregunta. Específicamente, se requieren estudios adicionales de imágenes de tau por PET en poblaciones de EA puras, y con tamaños de muestra más grandes. Además, al igual que con los demás estudios sobre este tema, es necesario realizar un análisis de subgrupos específicos con respecto a la edad, el sexo y los antecedentes ancestrales. Sin embargo, basándose en estos primeros resultados, parece que los pacientes con EA APOE4+ pueden poseer relativamente más NFT en el lóbulo temporal medial, sobre todo en la corteza entorrinal, mientras que los pacientes con EA APOE4- pueden poseer más NFT en otras regiones corticales, como los lóbulos frontal y parietal.