Arándanos
Efectos celulares
Los polifenoles de los arándanos son potentes antioxidantes intracelulares a una baja concentración (<1µg/l) en varias células de mamíferos (Bornsek et al., 2012). Es probable que, más allá de una actividad barredora directa, los polifenoles del arándano potencien los antioxidantes endógenos (Bornsek et al., 2012). En las neuronas, se ha observado un aumento de la cantidad de glutatión y ácido ascórbico (Papandreou et al., 2009), así como un aumento de la actividad de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa (Vuong et al., 2010) como consecuencias de la exposición al arándano. La actividad antioxidante de los extractos de arándanos también se asocia a una reducción de la producción de ROS (Jeong et al., 2013) y a la consiguiente reducción de sus efectos, incluida la peroxidación lipídica (Papandreou et al., 2009). Como se ha mencionado, el β-amiloide es una proteína aberrante implicada en la neurodegeneración. La supresión del estrés oxidativo mediante los polifenoles del arándano contrarresta el efecto citotóxico del β-amiloide en ratones (Jeong et al., 2013). Los extractos de arándano ejercen efectos neuroprotectores contra la neurotoxicidad del β-amiloide en cultivos de células del hipocampo de ratas, con una menor tasa de pérdida neuronal (Brewer et al., 2010). La toxicidad del β-amiloide aumenta con la edad y es elevada en la enfermedad de Alzheimer. El efecto antitotóxico de los polifenoles del arándano en respuesta al β-amiloide se basa en el restablecimiento de una respuesta celular normal al estrés que implica, a su vez, la producción de proteínas, como la quinasa extracelular regulada fosforilada (pERK) y la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico fosforilada (pCREB), que se sobreexpresan bajo la estimulación del β-amiloide in vitro (Brewer et al., 2010). Los extractos de arándanos revierten la disminución del glutatión intracelular inducida por el β-amiloide al inducir un aumento transitorio de ROS, lo que resulta en un aumento final de la síntesis de glutatión (Brewer et al., 2010), un mecanismo conocido como hormesis. Los polifenoles del arándano restauran la disponibilidad de ATP y la actividad sináptica en las células del hipocampo, ambas reducidas por el β-amiloide (Fuentealba et al., 2011). Los flavonoides del arándano también pueden modificar la disponibilidad de β-amiloide de dos maneras. Inhiben la expresión de la β-secretasa, la enzima limitadora de la tasa de producción de péptidos β-amiloides, y esto ocurre a través de la reducción mediada por el arándano de la señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) (Paris et al., 2011). Los polifenoles del arándano mejoran la eliminación microglial del β-amiloide, inhiben su agregación en ovillos neurofibrilares (Fuentealba et al., 2011; Zhu et al., 2008), y suprimen la activación microglial en ratones, efectos mediados por la supresión de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos p44/42 (MAPK) (Zhu et al., 2008).
Las antocianinas del arándano también desempeñan un papel clave contra la neurodegeneración en lo que respecta a la inflamación. Como se ha mencionado, las células microgliales se activan por el estrés oxidativo liberando citoquinas proinflamatorias y ROS adicionales, que amplifican el daño e inducen una respuesta neuronal. Se han utilizado varios modelos experimentales para estudiar la neuroinflamación. El lipopolisacárido (LPS) es un potente inductor de la inflamación. Las células microgliales activadas por LPS y pretratadas con antocianinas de arándano reducen la producción de citoquinas proinflamatorias, como el TNF-α, la interleucina 1 β (IL-1β) y las ROS (NO), y reducen la expresión de las enzimas implicadas en la inflamación, por ejemplo, la NO sintetasa (NOS) y la ciclooxigenasa (COX) (Carey et al., 2013; Lau et al., 2007). Se ha demostrado que esto ocurre a través de la supresión de la activación del NF-κB (Lau et al., 2009) y la disminución de sus niveles (Goyarzu et al., 2004), ambas causadas por las antocianinas del arándano. (NF-κB) es un factor de transcripción que participa en la síntesis de diferentes mediadores de la inflamación. El estado de activación de las células microgliales es entonces suprimido por las antocianinas del arándano, como lo demuestra la reducción de los marcadores de activación (es decir, las peroxiredoxinas; Miah et al., 2013). Las neuronas también pueden responder al LPS aumentando el estrés oxidativo y la inflamación. Los extractos de arándanos tienen al menos tres efectos positivos en las neuronas estimuladas por LPS: reducción del estrés oxidativo, mejora de la homeostasis del calcio y aumento de la viabilidad celular (Joseph et al., 2010b). La viabilidad celular se debe a la hormesis (Joseph et al., 2010b), un aumento temporal de la expresión génica que activa el estrés oxidativo con el fin de mejorar la supervivencia celular. Las antocianinas del arándano también mejoran la neuroprotección mediada por la proteína de choque térmico 70 (HSP 70) en las neuronas del hipocampo estimuladas por LPS (Galli et al., 2006). Otro inductor de la inflamación es el ácido cainico; los polifenoles del arándano contrarrestan la producción de citoquinas dependientes de (NF-κB) y activan factores de crecimiento como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1; Shukitt-Hale et al., 2008). Es posible que las antocianinas contenidas en los arándanos tengan conjuntamente efectos sinérgicos en la neuroprotección, ya que sus efectos son más importantes en presencia de extractos no fraccionados (Carey et al., 2013; Joseph et al., 2010b).
Los polifenoles del arándano ejercen una potente actividad neuroprotectora frente a la excitotoxicidad glutamatérgica, como se ha demostrado en neuronas de rata; los cultivos expuestos a glutamato y a extractos de frutos y hojas de arándano mostraron signos de degeneración significativamente menores que los basales (Vyas et al., 2013).
Como se ha mencionado, el envejecimiento disminuye la sensibilidad a varios neurotransmisores. Entre ellos, el sistema colinérgico tiene especial importancia porque muestra una alta sensibilidad al envejecimiento, y su función influye en el rendimiento cognitivo. El envejecimiento reduce la sensibilidad a la acetilcolina como consecuencia del estrés oxidativo; induce una pérdida funcional de los receptores muscarínicos estriatales y los receptores residuales se vuelven más sensibles al estrés oxidativo con el tiempo (Joseph et al., 2006). Los extractos de arándanos pueden restaurar una sensibilidad normal a la acetilcolina, mejorando la señalización molecular del estrés oxidativo y la homeostasis del calcio en la base de la respuesta reducida de los receptores (Joseph et al., 2006; 2010a). Además, los polifenoles del arándano mejoran la función colinérgica mediante la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (Papandreou et al., 2009).
Otros mecanismos de mejora del rendimiento cognitivo de los polifenoles del arándano implican la plasticidad sináptica, la memoria y la mejora de la supervivencia celular. Se ha observado que la suplementación con arándanos mejora la funcionalidad de la potenciación a largo plazo (LTP) en ratas envejecidas restaurando el nivel observado en ratas jóvenes; esto se produce a través de la prevención de la disminución de la fuerza sináptica, y esto a su vez compensa la reducción de la expresión de los receptores de glutamato implicados en la LTP (Coultrap et al., 2008). La suplementación con arándanos aumenta otros parámetros relacionados con la mejora de la memoria, como la neurogénesis hipocampal, la activación de ERK y los niveles de IGF-1 (Casadesus et al., 2004). Los efectos beneficiosos del arándano en la neurogénesis del hipocampo también implican cambios en la homeostasis del calcio y la señalización del estrés relacionados con la expresión de genes dependientes de la pCREB, la proteína quinasa C γ (PKC γ) y la pMAPK (Joseph et al., 2007). Estos cambios moleculares también abarcan el aumento de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo y se correlacionan con el rendimiento de la memoria de las ratas (Rendeiro et al., 2012). El aumento de BDNF implica una síntesis de proteínas apoyada por la vía ERK-CREB-BDNF en las neuronas del hipocampo (Williams et al., 2008). La neurogénesis del hipocampo y el rendimiento de la memoria relacionado son sensibles a los efectos del estrés oxidativo. El estrés oxidativo regula al alza los genes relacionados con la apoptosis, incluidos los genes relacionados con (NF-κB), y regula a la baja los genes relacionados con la supervivencia celular en el hipocampo (Shukitt-Hale et al., 2012). En el cerebro de ratas suplementadas con arándanos, se encontró que los genes que promueven la supervivencia celular estaban regulados al alza (Shukitt-Hale et al., 2012). Además, en cultivos neuronales, se ha demostrado que una forma de zumo de arándanos modificado aumenta las enzimas que protegen contra el estrés oxidativo, promueve la supervivencia celular e inhibe la apoptosis a través de mecanismos moleculares que implican la expresión génica (por ejemplo, MAPK para la supervivencia y ERK para la inhibición de la apoptosis; Vuong et al., 2010).
Los mecanismos de neuroprotección mediados por los arándanos también se muestran en algunos modelos experimentales de patología, por ejemplo, la enfermedad cerebral isquémica. Las ratas suplementadas con arándanos durante seis semanas que sufrieron un accidente cerebrovascular inducido por la ligadura de la arteria carótida común izquierda y tras la hipoxia tuvieron una pérdida neuronal media del 17% en el hipocampo izquierdo; en comparación, las ratas de control tuvieron una pérdida del 40% en la misma zona (Sweeney et al., 2002). Del mismo modo, una dieta enriquecida con arándanos durante cuatro semanas fue responsable de una disminución significativa, en comparación con los controles, del volumen de daño por isquemia-reperfusión en el córtex de ratas sometidas a una ligadura de la arteria cerebral media derecha, así como de una menor actividad apoptótica (niveles bajos de caspasas; Wang et al., 2005). Otro estudio (Shin et al., 2006) confirma estos resultados en el mismo modelo y añade que las antocianinas ejercen una supresión de la apoptosis mediante el bloqueo de las vías de señalización c-Jun N-terminal kinase (JNK) y p53, ya que su expresión resultó ser significativamente menor tanto en las zonas de infarto como en la penumbra isquémica. Según lo expuesto hasta ahora, es posible que la neuroprotección del arándano en las neuronas isquémicas implique la inhibición de la excitotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación y el deterioro de la homeostasis iónica, además de la apoptosis (Shin et al., 2006). Estos mecanismos de neuroprotección pueden estar interconectados e integrados para mejorar la supervivencia de las células (véase la Tabla 2.1). Los efectos neuroprotectores de las antocianinas del arándano también se han demostrado en la retina, reduciendo el daño inducido por la luz a nivel estructural y funcional (Liu et al., 2012; Tremblay et al., 2013). Los efectos de los polifenoles del arándano relacionados con la expresión génica y los mecanismos antioxidantes también podrían explicar el aumento de la vida útil de los animales con una dieta suplementada con arándanos (Peng et al., 2012; Wilson et al., 2006).