Arimidex 1mg Comprimido recubierto
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la enzima, código ATC: L02B G03
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Arimidex es un potente y altamente selectivo inhibidor no esteroideo de la aromatasa. En las mujeres posmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente a partir de la conversión de androstenediona en estrona a través del complejo enzimático de la aromatasa en los tejidos periféricos. La estrona se convierte posteriormente en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles de estradiol circulante produce un efecto beneficioso en las mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, Arimidex a una dosis diaria de 1 mg produjo una supresión de estradiol superior al 80% utilizando un ensayo altamente sensible.
Arimidex no posee ninguna actividad progestágena, androgénica o estrogénica.
Dosis diarias de Arimidex de hasta 10 mg no tienen ningún efecto sobre la secreción de cortisol o aldosterona, medida antes o después de una prueba estándar de provocación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Por lo tanto, los suplementos de corticoides no son necesarios.
Eficacia y seguridad clínica
Cáncer de mama avanzado
Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado
Dos estudios clínicos controlados a doble ciego, controlados de diseño similar (Estudio 1033IL/0030 y Estudio 1033IL/0027) para evaluar la eficacia de Arimidex en comparación con el tamoxifeno como terapia de primera línea para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos o desconocidos en mujeres posmenopáusicas. Un total de 1.021 pacientes fueron aleatorizadas para recibir 1 mg de Arimidex una vez al día o 20 mg de tamoxifeno una vez al día. Los criterios de valoración primarios de ambos ensayos fueron el tiempo hasta la progresión del tumor, la tasa de respuesta tumoral objetiva y la seguridad.
Para los criterios de valoración primarios, el estudio 1033IL/0030 mostró que Arimidex tenía una ventaja estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno en cuanto al tiempo hasta la progresión del tumor (cociente de riesgos [CRI] 1,42, intervalo de confianza [IC] del 95%, tiempo medio hasta la progresión 11,1 y 5,6 meses para Arimidex y tamoxifeno respectivamente, p=0,006); las tasas de respuesta tumoral objetiva fueron similares para Arimidex y tamoxifeno. El estudio 1033IL/0027 mostró que Arimidex y el tamoxifeno tenían tasas de respuesta tumoral objetiva y tiempo de progresión del tumor similares. Los resultados de los criterios de valoración secundarios apoyaron los resultados de los criterios de valoración de la eficacia primaria. Hubo muy pocas muertes en los grupos de tratamiento de ambos ensayos para sacar conclusiones sobre las diferencias de supervivencia global.
Terapia de segunda línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado
Arimidex se estudió en dos ensayos clínicos controlados (Estudio 0004 y Estudio 0005) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tenían progresión de la enfermedad después de la terapia con tamoxifeno para el cáncer de mama avanzado o temprano. Un total de 764 pacientes fueron aleatorizadas para recibir una dosis única diaria de 1 mg o 10 mg de Arimidex o 40 mg de acetato de megestrol cuatro veces al día. El tiempo hasta la progresión y las tasas de respuesta objetiva fueron las principales variables de eficacia. También se calcularon la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas), la tasa de progresión y la supervivencia. En ambos estudios no hubo diferencias significativas entre los brazos de tratamiento con respecto a ninguno de los parámetros de eficacia.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo temprano para pacientes con receptores hormonales positivos
En un amplio estudio de fase III realizado en 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable tratadas durante 5 años (véase más adelante), Arimidex demostró ser estadísticamente superior al tamoxifeno en la supervivencia libre de enfermedad. Se observó una mayor magnitud de beneficio para la supervivencia libre de enfermedad a favor de Arimidex frente a tamoxifeno para la población con receptores hormonales positivos definida prospectivamente.
Tabla 3 Resumen de criterios de valoración de ATAC: análisis de finalización del tratamiento a 5 años
a La supervivencia libre de enfermedad incluye todos los acontecimientos de recurrencia y se define como la primera aparición de recurrencia locorregional, nuevo cáncer de mama contralateral, recurrencia a distancia o muerte (por cualquier motivo).
b La supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o muerte (por cualquier motivo).
c El tiempo hasta la recidiva se define como la primera aparición de recidiva locorregional, nuevo cáncer de mama contralateral, recidiva a distancia o muerte por cáncer de mama.
d El tiempo hasta la recidiva a distancia se define como la primera aparición de recidiva a distancia o muerte por cáncer de mama.
e Número (%) de pacientes que han fallecido.
La combinación de Arimidex y tamoxifeno no demostró ningún beneficio de eficacia en comparación con el tamoxifeno en todas las pacientes, así como en la población con receptores hormonales positivos. Este brazo de tratamiento se suspendió del estudio.
Con un seguimiento actualizado a una mediana de 10 años, la comparación a largo plazo de los efectos del tratamiento de Arimidex en relación con el tamoxifeno se mostró consistente con los análisis anteriores.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo temprano para pacientes con receptores hormonales positivos que están siendo tratadas con tamoxifeno adyuvante
En un ensayo de fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) realizado en 2,579 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos que habían recibido cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia (véase más adelante), el cambio a Arimidex después de 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno fue estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la permanencia con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.
Tabla 4 Resumen de criterios de valoración y resultados del ensayo ABCSG 8
Dos ensayos similares más (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes habían recibido cirugía y quimioterapia, así como un análisis combinado de ABCSG 8 y GABG/ARNO 95, respaldaron estos resultados.
El perfil de seguridad de Arimidex en estos 3 estudios fue coherente con el conocido perfil de seguridad establecido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos.
Densidad mineral ósea (DMO)
En el estudio de fase III/IV (Estudio de Anastrozol con el bisfosfonato Risedronato ), 234 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos a las que se les programó un tratamiento con Arimidex 1 mg/día fueron estratificadas en grupos de riesgo bajo, moderado y alto según su riesgo existente de fractura por fragilidad. El parámetro de eficacia primario fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar mediante escáner DEXA. Todos los pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de bajo riesgo recibieron Arimidex solo (N=42), las del grupo moderado fueron asignadas al azar a Arimidex más risedronato 35 mg una vez a la semana (N=77) o Arimidex más placebo (N=77) y las del grupo de alto riesgo recibieron Arimidex más risedronato 35 mg una vez a la semana (N=38). El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio en la densidad de masa ósea de la columna lumbar a los 12 meses.
El análisis principal a los 12 meses ha mostrado que las pacientes que ya tenían un riesgo moderado o alto de sufrir una fractura por fragilidad no mostraron ninguna disminución en su densidad de masa ósea (evaluada por la densidad mineral ósea de la columna lumbar mediante escáner DEXA) cuando fueron tratadas utilizando Arimidex 1 mg/día en combinación con risedronato 35 mg una vez a la semana. Además, se observó una disminución de la DMO que no fue estadísticamente significativa en el grupo de bajo riesgo tratado con Arimidex 1 mg/día solo. Estos hallazgos se reflejaron en la variable de eficacia secundaria de cambio desde el inicio en la DMO total de la cadera a los 12 meses.
Este estudio proporciona evidencia de que el uso de bifosfonatos podría considerarse en el manejo de la posible pérdida mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano programadas para ser tratadas con Arimidex.
Población pediátrica
Arimidex no está indicado para su uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas (véase más adelante). El número de niños tratados fue demasiado limitado para sacar conclusiones fiables sobre la seguridad. No se dispone de datos sobre los posibles efectos a largo plazo del tratamiento con Arimidex en niños y adolescentes (ver sección 5.3).
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con Arimidex en uno o varios subconjuntos de la población pediátrica en estatura baja por deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD), testotoxicosis, ginecomastia y síndrome de McCune-Albright (ver sección 4.2).
Corta estatura por déficit de hormona de crecimiento
Un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico evaluó a 52 varones púberes (de 11 a 16 años inclusive) con GHD tratados durante 12 a 36 meses con Arimidex 1 mg/día o placebo en combinación con hormona de crecimiento. Sólo 14 sujetos que recibieron Arimidex completaron los 36 meses.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo en los parámetros relacionados con el crecimiento de la estatura adulta prevista, la estatura, la SDS (puntuación de desviación estándar) de la estatura y la velocidad de la estatura. No se dispuso de datos sobre la estatura final. Aunque el número de niños tratados fue demasiado limitado para sacar conclusiones fiables sobre la seguridad, hubo un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia a la reducción de la densidad mineral ósea en el brazo de Arimidex en comparación con el placebo.
Testotoxicosis
Un estudio abierto, no comparativo y multicéntrico evaluó a 14 pacientes varones (de 2 a 9 años) con pubertad precoz familiar limitada al sexo masculino, también conocida como testotoxicosis, tratados con la combinación de Arimidex y bicalutamida. El objetivo primario era evaluar la eficacia y la seguridad de este régimen combinado durante 12 meses. Trece de los 14 pacientes inscritos completaron 12 meses de tratamiento combinado (un paciente se perdió durante el seguimiento). No hubo diferencias significativas en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, en relación con la tasa de crecimiento durante los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio.
Estudios sobre ginecomastia
El ensayo 0006 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico de 82 varones púberes (de 11 a 18 años de edad inclusive) con ginecomastia de más de 12 meses de duración tratados con Arimidex 1 mg/día o placebo diariamente durante un máximo de 6 meses. No se observaron diferencias significativas en el número de pacientes que tuvieron una reducción del 50% o más en el volumen total de las mamas después de 6 meses de tratamiento entre el grupo tratado con Arimidex 1 mg y el grupo de placebo.
El ensayo 0001 fue un estudio farmacocinético abierto de dosis múltiples de Arimidex 1 mg/día en 36 chicos púberes con ginecomastia de menos de 12 meses de duración. Los objetivos secundarios fueron evaluar la proporción de pacientes con reducciones desde el inicio en el volumen calculado de ginecomastia de ambas mamas combinadas de al menos un 50% entre el día 1 y después de 6 meses de tratamiento del estudio, y la tolerabilidad y seguridad de los pacientes. Se observó una disminución del 50% o más del volumen mamario total en el 56% (20/36) de los niños después de 6 meses.
Estudio sobre el síndrome de McCune-Albright
El ensayo 0046 fue un ensayo exploratorio internacional, multicéntrico y abierto de Arimidex en 28 niñas (de 2 a ≤10 años) con síndrome de McCune-Albright (SAM). El objetivo primario era evaluar la seguridad y eficacia de Arimidex 1 mg/día en pacientes con SMA. La eficacia del tratamiento del estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplían los criterios definidos relativos a la hemorragia vaginal, la edad ósea y la velocidad de crecimiento.
No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de los días de hemorragia vaginal con el tratamiento. No hubo cambios clínicamente significativos en el estadio de Tanner, el volumen ovárico medio o el volumen uterino medio. No se observaron cambios estadísticamente significativos en la tasa de aumento de la edad ósea en el tratamiento en comparación con la tasa durante la línea de base. La tasa de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0,05) desde el pretratamiento hasta el mes 0 y el mes 12, y desde el pretratamiento hasta los segundos 6 meses (mes 7 a mes 12).