Asociación entre los laxantes de antraquinona y el cáncer colorrectal: protocolo para una revisión sistemática y un metaanálisis

Este protocolo se ha redactado de acuerdo con la guía Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols y se ha registrado en PROSPERO (ID de registro CRD42019125414).

Criterios de elegibilidad

Los estudios se seleccionarán de acuerdo con los criterios de elegibilidad que se describen a continuación.

Diseños de los estudios

Consideraremos para su inclusión tanto ensayos clínicos como estudios de cohortes observacionales, ya sean prospectivos o retrospectivos. También incluiremos estudios de casos y controles. Se excluirán los estudios observacionales transversales. Del mismo modo, se excluirán las revisiones y los meta-análisis, las cartas al editor, los informes de casos, las series de casos y las opiniones de expertos.

Participantes

Se considerarán los estudios realizados en sujetos que tomen AQs como laxantes orales, excluyendo los estudios que incluyan pacientes con antecedentes de cualquier cáncer. No se aplicará ninguna restricción sobre la edad de los sujetos.

Intervenciones

Consideraremos los siguientes laxantes AQ que contienen plantas:

• Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

• Frángula (Rhamnus frangula)

• Cáscara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

• Rubarbo (Rheum officinale, R. palmatum)

• Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

También consideraremos todos los compuestos activos de AQ, como: physcion, crisofanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin, y senna glycosides (sennoside A y B) . También se tendrán en cuenta otros compuestos activos o intervenciones que contengan laxantes AQ, no incluidos en la lista anterior y detectados mediante el cribado de las referencias recuperadas o en las bibliografías de los estudios evaluados.

También se incluirán los estudios sobre pacientes tratados conjuntamente con más de uno de los laxantes AQ mencionados.

Comparadores

Se considerarán los estudios que evalúen el efecto de los laxantes AQ mencionados anteriormente en comparación con ningún tratamiento y/o en comparación con laxantes no AQ.

Resultados

Se incluirán los estudios que evalúen el resultado de seguridad primario «CCR» y/o los estudios que evalúen el resultado de seguridad secundario «melanosis coli».

En los estudios que evalúen al menos uno de los resultados de seguridad mencionados, también consideraremos los siguientes EA:

1. Sangrado gastrointestinal

2. Alteraciones de la motilidad gastrointestinal

3. Potencial de dependencia

También consideraremos cualquier otro EA experimentado por los sujetos tratados en los estudios incluidos; los EA se definirán en base a las definiciones de los autores.

Tiempo

No habrá restricción de tiempo. Definiremos un consumo de laxantes AQ inferior a 2 semanas como uso «a corto plazo», mientras que el uso «a largo plazo» se referirá al consumo superior a 2 semanas.

Independientemente del momento de inicio, incluiremos cualquier diagnóstico de CCR en pacientes expuestos a laxantes AQ durante un periodo superior a 2 semanas (uso «a largo plazo»). A continuación, realizaremos una estratificación basada en el tiempo de latencia, teniendo en cuenta las características clínicas de cada paciente y evaluando los eventos de CCR caso por caso. Para ello, si es necesario, solicitaremos datos a nivel de paciente único a los autores de los estudios originales incluidos.

Entorno

No habrá restricción por tipo de entorno.

Idioma

Se incluirán artículos escritos en cualquier idioma.

Fuentes de información y estrategia de búsqueda

Se realizarán búsquedas electrónicas en las bases de datos MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar y Clinicaltrials.gov.

La estrategia de búsqueda en MEDLINE se informa a continuación:

1. (anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR «anthraquinones» OR «laxatives»)

1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR «neoplasms») AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR colorectal*)

2. («Hiperpigmentación» OR melanosis* OR pigmento*)

3. (case reports OR comment OR editorial OR guideline OR meta-analysis OR practice guideline OR review OR systematic)

4. (french OR spanish OR german OR chinese OR hindi OR arabic OR italian OR turkish OR swedish OR danish)

5. 2 OR 3

6. 1 AND 6

7. 7 NOT 4 NOT 5

La estrategia de búsqueda en MEDLINE se adaptará a la sintaxis y los encabezamientos de materia de Embase, Scopus, la Biblioteca Cochrane y Google Scholar.

Los registros se recuperarán el mismo día de todas las fuentes.

La estrategia de búsqueda se actualizará hacia el final de la revisión, después de ser validada para asegurar que la estrategia de MEDLINE recupera una alta proporción de estudios elegibles encontrados por cualquier medio e indexados en MEDLINE.

Registros de estudios

Gestión de datos

Los registros recuperados se gestionarán mediante el programa informático EndNote™.

Proceso de selección

Dos autores de la revisión examinarán de forma independiente los registros extraídos. Los dos autores de la revisión identificarán de forma independiente los estudios para su inclusión mediante el cribado de los títulos y resúmenes que arroje la búsqueda, eliminando los que se consideren irrelevantes. Se recuperarán los artículos de texto completo de todas las referencias que al menos uno de los autores de la revisión identifique para su posible inclusión.

Se seleccionarán los estudios para su inclusión sobre la base de la revisión de los artículos de texto completo. Resolveremos las discrepancias mediante discusión.

Ninguno de los autores de la revisión desconocerá los títulos de las revistas ni los autores o instituciones de los estudios.

Recogida de datos

Dos autores de la revisión extraerán de forma independiente los datos de los estudios incluidos.

Los datos extraídos incluirán información demográfica, metodología, detalles de la intervención, todas las condiciones clínicamente relevantes informadas y los resultados. Los datos se extraerán a nivel del brazo del ensayo. Se resolverán las discrepancias entre los autores mediante discusión.

Los datos extraídos incluirán el nombre de los autores del estudio y el año de publicación, el diseño y las características del estudio (incluyendo el cegamiento simple o doble y la aleatorización), el país en el que se reclutaron los participantes y las posibles fuentes de financiación.

En cuanto a la población, se extraerá la edad de los sujetos y las comorbilidades clínicamente relevantes.

En cuanto a la intervención y el comparador, extraeremos el principio activo de la intervención experimental, su vía de administración, la dosis de tratamiento y la duración del mismo.

Extraeremos el número de participantes aleatorizados, el número de participantes incluidos en el análisis, el número de participantes con eventos para los resultados binarios, las medidas del tamaño del efecto (es decir, odds ratio (OR)) y las variables que entran en el modelo multivariable como posibles factores de confusión, si procede. Siempre que sea posible, se utilizarán los resultados de un análisis por intención de tratar.

Resultados y priorización

El resultado de seguridad primario será el número de sujetos diagnosticados de «CCR», del total de pacientes tratados.

El resultado de seguridad secundario será el número de casos de «melanosis coli», del total de pacientes tratados.

Para todos los resultados, cuando se informen las OR y los intervalos de confianza (IC) relacionados, éstos se transformarán en números absolutos.

Cualquier EA, si está presente, se identificará sobre la base de las definiciones específicas de los autores y se clasificará utilizando la clasificación MedDRA, según los términos preferidos (PT) y la clasificación de la clase de órgano del sistema (SOC).

Riesgo de sesgo

Dos autores de la revisión evaluarán de forma independiente los estudios incluidos para detectar sesgos. Para evaluar el riesgo de sesgo de los ensayos controlados aleatorios incluidos, se seguirá el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones . Específicamente, se evaluará el riesgo de sesgo para los siguientes dominios: selección (generación de la secuencia aleatoria; ocultación de la asignación), desempeño (cegamiento de los participantes y del personal), detección (cegamiento del resultado), desgaste (datos incompletos del resultado), informe (informe selectivo) y otros sesgos poco claros.

Para evaluar el riesgo de sesgo de los estudios observacionales, se seguirá la Escala de Evaluación de la Calidad de Newcastle-Ottawa. Específicamente, para los estudios de cohortes incluidos, consideraremos los siguientes dominios: selección (representatividad de la cohorte expuesta, selección de la cohorte no expuesta, determinación de la exposición, ausencia del resultado de interés al inicio del estudio), comparabilidad y resultado (evaluación del resultado, duración apropiada del seguimiento, adecuación del seguimiento de las cohortes).

Para cada dominio en las dos herramientas, describiremos los procedimientos realizados para cada estudio, incluyendo citas literales. A partir de la información extraída se emitirá un juicio sobre el posible riesgo de sesgo en cada dominio, calificándolo de «bajo riesgo» a «alto riesgo».

Los juicios serán realizados de forma independiente por dos autores de la revisión; los desacuerdos se resolverán primero mediante discusión y luego consultando a un tercer autor.

Calcularemos representaciones gráficas del sesgo potencial dentro de los estudios incluidos, utilizando el software RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Síntesis de datos

Si los estudios son suficientemente homogéneos en términos de diseño y comparador, sintetizaremos los resultados utilizando un meta-análisis.

Medidas del efecto del tratamiento

Todos los resultados considerados se basan en datos dicotómicos. Según la evaluación de la heterogeneidad estadística, si procede, para todos los resultados considerados, realizaremos un metanálisis utilizando un modelo de efectos aleatorios dentro de un marco frecuentista. Se calcularán las OR agrupadas combinando las estimaciones comunicadas en cada estudio mediante el método de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel.

Para todos los demás EA, no se realizará ninguna síntesis cuantitativa, y las proporciones de cada EA comunicado se describirán a nivel de estudio.

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

Todos los análisis se llevarán a cabo por brazo del ensayo, en lugar de a nivel de paciente individual.

Cómo tratar los datos que faltan

Se contactará con los autores de los estudios para obtener los datos que faltan. Si no se pueden obtener los datos que faltan, el estudio se excluirá del análisis relacionado.

Evaluación de la heterogeneidad

Evaluaremos la heterogeneidad clínica considerando la variabilidad en las características de los participantes entre los estudios y en las características de los estudios (diseño del estudio, intervención, seguimiento).

Evaluaremos la heterogeneidad estadística entre los estudios utilizando las pruebas I-cuadrado y Q de Cochran, y el sesgo de publicación utilizando gráficos del error estándar frente a la estimación del efecto (es probable que el sesgo cause asimetría en dichos gráficos) o utilizando pruebas formales como la de Egger o similares.

Si existen niveles elevados de heterogeneidad (I-cuadrado ≥ 50% o P < 0,1), se intentará explicar la fuente de heterogeneidad realizando análisis de subgrupos o de sensibilidad.

Análisis de subgrupos y de sensibilidad

Si es posible, se realizará un análisis de subgrupos para diferentes compuestos de AQ, dosis diarias y duración del tratamiento (es decir, uso a corto o largo plazo).

Se realizará un análisis de subgrupos adicional, si es apropiado, según las características clínicas de los pacientes en los estudios incluidos.

Realizaremos un análisis de sensibilidad que incluya sólo ensayos clínicos frente a sólo estudios observacionales. Si es posible, se realizará un segundo análisis de sensibilidad que incluya sólo ensayos clínicos de alta calidad.

Meta-biases

Para determinar si el sesgo de información está presente en los ensayos clínicos incluidos, se evaluará si el protocolo del ensayo clínico ha sido publicado antes del reclutamiento de los pacientes del estudio. Específicamente, para los estudios publicados después de julio de 2005, examinaremos el Registro de Ensayos Clínicos en ClinicalTrials.gov. Se evaluará si existe una notificación selectiva de los resultados (sesgo de notificación de resultados). El potencial de sesgo de información se evaluará utilizando gráficos de embudo (si hay ≥ 10 estudios).

Confianza en la estimación acumulada

La calidad de la evidencia se juzgará utilizando la escala del grupo de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), considerando los dominios de riesgo de sesgo, consistencia, franqueza, precisión y sesgo de publicación. La calidad se clasificará como alta, moderada, baja o muy baja.