Auryxia

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica en diálisis

El hierro férrico se une al fosfato dietético en el tracto gastrointestinal y precipita como fosfato férrico. Este compuesto es insoluble y se excreta en las heces. Al unirse al fosfato en el tracto gastrointestinal y disminuir la absorción, el citrato férrico reduce la concentración de fosfato en el suero.

Anemia por deficiencia de hierro en la enfermedad renal crónica no sometida a diálisis

El hierro férrico se reduce de la forma férrica a la forma ferrosa mediante la reductasa férrica en el tracto gastrointestinal. Tras el transporte a través de los enterocitos a la sangre, el hierro férrico oxidado circula unido a la proteína plasmática transferrina, y puede incorporarse a la hemoglobina.

Farmacodinámica

Hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica en diálisis

La auryxia reduce los niveles de fósforo sérico y también se ha demostrado que aumenta los parámetros de hierro sérico, incluyendo la ferritina, el hierro y la TSAT. En pacientes en diálisis tratados con Auryxia para la hiperfosfatemia en un estudio de 52 semanas en el que también podía administrarse hierro intravenoso, los niveles medios (SD) de ferritina aumentaron de 593 (293) ng/mL a 895 (482)ng/mL, los niveles medios (SD) de TSAT aumentaron del 31% (11) al 39% (17) y los niveles medios (SD) de hierro aumentaron de 73 (29) mcg/dL a 88 (42) mcg/dL. En cambio, en los pacientes tratados con control activo, estos parámetros permanecieron relativamente constantes.

Anemia por deficiencia de hierro en la enfermedad renal crónica no sometida a diálisis

La auryxia puede aumentar los niveles de hemoglobina y también se ha demostrado que reduce los niveles de fósforo sérico. En pacientes con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis tratados con Auryxia para la anemia ferropénica en un estudio controlado con placebo de 16 semanas de duración, los niveles medios (SD) de fósforo disminuyeron de 4,23 (0,91) mg/dL al inicio a 3,72 (0,60) mg/dL. En comparación, en los pacientes tratados con control de placebo, los niveles medios (DE) de fósforo disminuyeron de 4,12 (0,68) mg/dL al inicio a 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmacocinética

Absorción y distribución

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales con Auryxia. El examen de los parámetros del hierro sérico ha demostrado que existe una absorción sistémica del hierro de Auryxia.

Estudios de interacción con otros medicamentos

In vitro

De los fármacos examinados en busca de una interacción con el ferriccitrato in vitro, sólo la doxiciclina mostró el potencial de interacción con una disminución de al menos el 70% de su concentración. Esta interacción puede evitarse espaciando la administración de doxiciclina y citrato férrico.

In vivo

Se realizaron seis estudios de interacción de fármacos (N=26-60/estudio) para establecer los efectos de Auryxia (administrado como 3 x 2 g/día con las comidas) sobre la disposición de clopidogrel, ciprofloxacino, digoxina, diltiazem, glimepirida y losartán administrados concomitantemente por vía oral en sujetos sanos. A excepción de la ciprofloxacina, Auryxia no alteró la exposición sistémica de los fármacos analizados, medida por el área bajo la curva (AUC) y la Cmáx de los fármacos analizados cuando se administraron conjuntamente con Auryxia o se administraron 2 horas después. La Auryxia redujo la biodisponibilidad relativa de la ciprofloxacina administrada de forma concomitante en aproximadamente un 45%. Sin embargo, no hubo interacción cuando Auryxia y ciprofloxacino se tomaron con 2 horas de diferencia.En consecuencia, ciprofloxacino debe tomarse al menos 2 horas antes o después de la dosis de Auryxia.

Estudios clínicos

Hiperfosfatemia en enfermos renales crónicos en diálisis

La capacidad de Auryxia para reducir el fósforo sérico en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis se demostró en ensayos clínicos aleatorios:un ensayo de seguridad y eficacia de 56 semanas, consistente en una fase de control de la actividad de 52 semanas y un periodo de retirada aleatorio de 4 semanas, controlado con placebo, y un ensayo abierto de 4 semanas con diferentes dosis fijas de Auryxia.Ambos ensayos excluyeron a los sujetos que tenían una necesidad absoluta de medicamentos que contienen aluminio con las comidas.

El estudio KRX-0502-304 (NCT 01191255)

El estudio KRX-0502-304 fue un ensayo de seguridad y eficacia a largo plazo, aleatorizado y controlado. Tras el período de lavado de 2 semanas durante el cual se mantuvieron los captores de fosfato, los pacientes con una media de fósforo sérico de 7,5 mg/dL durante el lavado fueron aleatorizados 2:1 a Auryxia (N=292) o al control activo (acetato de calcio y/o carbonato de sevelamer; N=149). La mayoría (>96%) de los sujetos estaban en hemodiálisis. La dosis inicial de Auryxia fue de 6 comprimidos/día, divididos con las comidas. La dosis inicial del control activo fue la dosis del paciente antes del periodo de lavado. La dosis de aglutinante de fósforo se incrementó o redujo según fuera necesario para mantener los niveles de fósforo sérico entre 3,5 y 5,5 mg/dl, hasta un máximo de 12 comprimidos/día.

Como se muestra en la figura siguiente, los niveles de fósforo sérico disminuyeron tras el inicio del tratamiento. El efecto de reducción del fósforo se mantuvo durante 52 semanas de tratamiento.

Figura 1: Control del fósforo sérico a lo largo de 52 semanas

Tras la finalización de la fase activa-controlada de 52 semanas, los pacientes tratados con Auryxia fueron elegibles para entrar en una fase de retirada aleatoria controlada con placebo de 4 semanas, en la que los pacientes fueron reasignados en una proporción de 1:1 para recibir Auryxia (N=96) o placebo (N=96). Durante el período controlado con placebo, la concentración sérica de fósforo aumentó en 2,2 mg/dL con placebo en relación con los pacientes que siguieron tomando Auryxia.

Tabla 3: Efecto de Auryxia sobre el fósforo sérico durante la retirada aleatorizada

Punto final primario (semana 56)	Auryxia	Placebo	Diferencia de tratamiento (IC 95%)	p-valor
Fósforo sérico (mg/dL)
Media de la línea de base (Semana 52)	5.12	5,44
Cambio medio respecto al valor inicial (semana 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a La diferencia media de tratamiento LS y el valor p para el cambio de media se crearon mediante un modelo ANCOVA con el tratamiento como efecto fijo y la línea de base de la semana 52 (fósforo) como covariable. Las diferencias entre tratamientos se calcularon como la media LS (Auryxia) – la media LS (placebo o control activo).

Nota: Análisis mediante ANCOVA con la última observación realizada. ANCOVA=análisis de covarianza; IC=intervalo de confianza.

Estudio KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Después de un lavado de 1 a 2 semanas de todos los agentes fijadores de fosfato, 154 pacientes con hiperfosfatemia (fósforo medio en suero de 7.5 mg/dL) y ERC en diálisis fueron asignados al azar en una proporción de 1:1:1 a 1, 6 u 8 comprimidos/día de Auryxia durante 4 semanas. Auryxia se administró con las comidas; a los sujetos que recibieron 1 comprimido/día se les indicó que lo tomaran con la mayor comida del día, y los sujetos con 6 u 8 comprimidos/día tomaron dosis divididas en cualquier distribución con las comidas. Se observaron disminuciones del fósforo inserto dependientes de la dosis en el día 7 y se mantuvieron relativamente estables durante la duración del tratamiento. Las reducciones demostradas desde el inicio hasta la semana 4 en el fósforo sérico medio fueron significativamente mayores con 6 y 8 comprimidos/día que con 1 comprimido/día (p<0,0001). La reducción media del fósforo sérico en la semana 4 fue de 0,1 mg/dL con 1 comprimido/día, 1,9 mg/dL con 6 comprimidos/día y 2,1 mg/dL con 8 comprimidos/día.

Anemia ferropénica en pacientes con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis

Estudio KRX-0502-306 (NCT 02268994)

La eficacia de Auryxia para el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes adultos con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis se demostró en un estudio de 24 semanas que consistió en un estudio de 16 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, seguido de un periodo de extensión de seguridad abierto de 8 semanas en el que todos los pacientes restantes del estudio, incluido el grupo de placebo, recibieron Auryxia. Se inscribieron pacientes con TFGe <60 mL/min/1,73m², que no toleraron o tuvieron una respuesta terapéutica inadecuada a los suplementos de hierro orales, con Hgb ≥ 9,0 g/dL y ≤ 11,5 g/dL, ferritina sérica≤ 200 ng/mL y TSAT ≤ 25%. Los pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Auryxia (n=117) o con placebo (n= 117). La dosis de Auryxia o placebo se inició con 3 comprimidos al día con las comidas. La dosis se ajustó en las semanas 4, 8 y 12 durante el periodo aleatorio, y en las semanas 18 y 20 durante el periodo de extensión de la seguridad, en función de la respuesta de la Hgb. No se permitió el uso de hierro oral o intravenoso ni de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en ningún momento del estudio.

La edad media de los pacientes fue de 65 años (rango de 26 a 93); el 63% eran mujeres, el 69% caucásicos, el 30% afroamericanos y el <2% de otras razas.

La principal medida de eficacia fue la proporción de sujetos que lograron un aumento de la Hgb de ≥ 1,0 g/dl en cualquier momento entre el inicio y el final del período aleatorizado de 16 semanas.

Tabla 4: Eficacia de Auryxia en la anemia por deficiencia de hierroen la enfermedad renal crónica (no en diálisis)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-valor
Proporción de pacientes que logran un aumento de la hemoglobina de > 1.0 g/dL en cualquier momento durante el periodo aleatorio de 16 semanas	52%	19%	<0,001

Durante el periodo aleatorio de 16 semanas, el 49% de los sujetos del brazo de Auryxia y el 15% de los sujetos del brazo de placebo (p <0.001) tuvieron un cambio medio en la hemoglobina desde la línea de base ≥ 0,75g/dL durante cualquier período de 4 semanas, siempre que se hubiera producido un aumento de al menos 1,0 g/dL durante ese período de 4 semanas. Se observaron aumentos de la hemoglobina media (0,75 ± 0,09 g/dL), de la ferritina sérica (163 ± 9 ng/mL) y de la saturación de transferrina (18 ± 1%) con respecto al valor inicial durante el período aleatorio de 16 semanas en el brazo de Auryxia.