Azilsartán: evidencia actual y perspectivas en el manejo de la hipertensión
- Abstract
- 1. Introducción
- 2. Evolución de los ARA en la hipertensión
- 3. Azilsartán: ARB con una diferencia
- 4. Mecanismo de acción, farmacodinámica y farmacocinética
- 5. Comparación con otros sartanes: Evidencia clínica
- 6. Azilsartán en terapia combinada
- 7. Azilsartán: efectos más allá del control de la presión arterial
- 8. Efectos secundarios del fármaco
- 9. Indicaciones actuales
- 10. Conclusión
- Conflictos de intereses
Abstract
La hipertensión sigue siendo una pandemia mundial con una enorme mortalidad, morbilidad y carga financiera para el sistema sanitario. Desgraciadamente, la mayoría de los pacientes con hipertensión acabarían necesitando dos o más fármacos en combinación para alcanzar su objetivo de presión arterial (PA). En este sentido, la aparición de fármacos antihipertensivos más potentes es una señal de bienvenida. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) son la piedra angular del tratamiento de la hipertensión en la práctica diaria. Entre todos los ARA, el azilsartán ha demostrado ser más potente en la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha. El azilsartán es el último ARA aprobado para la hipertensión con mayor potencia y mínimos efectos secundarios. Esta revisión destaca el papel del azilsartán en el tratamiento de la hipertensión en la era actual.
1. Introducción
La hipertensión sigue siendo una pandemia sanitaria mundial que causa una enorme mortalidad y morbilidad. Contribuye a casi la mitad de las muertes por ECV y accidente cerebrovascular . Por desgracia, ya no es una enfermedad del mundo occidental y en el propio sur de Asia, casi un tercio de la población padece hipertensión . Para agravar la situación, los datos recientes de la NHANES sitúan las tasas de tratamiento de la enfermedad en sólo el 71-80%, mientras que las tasas de control general son pésimas, del 45-50%. Y lo que es más importante, la mayoría necesitaría dos o más combinaciones de fármacos para alcanzar sus objetivos de presión arterial.
Los fármacos dirigidos al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) son la piedra angular del tratamiento de la hipertensión. Cuatro clases de moléculas forman parte de la lista de bloqueadores del SRAA: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y los inhibidores directos de la renina (IDR) (Figura 1). Los antagonistas de la aldosterona se reservan principalmente para la hipertensión resistente, mientras que los principales ensayos de los IRD no alcanzaron sus objetivos primarios. Por lo tanto, los moduladores del SRAA en la práctica diaria de la hipertensión incluyen los IECA y los ARA. Debido a un perfil de efectos secundarios favorable, muchos profesionales eligen los ARA en lugar de los IECA como tratamiento de primera línea.
2. Evolución de los ARA en la hipertensión
Los ARA actúan mediante la inhibición del receptor de angiotensina II tipo 1 y la disminución de los efectos adversos asociados al SRAA. El primer ARB que se aprobó para la hipertensión fue el losartán, allá por 1986 . Hasta marzo de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó 8 ARBs para diversas indicaciones. En orden cronológico, la lista incluye losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, eposartán, telminsartán, olmesartán y azilsartán, que es la última adición (Figura 2).
Como los ARA causan una disminución dependiente de la dosis de la resistencia periférica, disminuyen el efecto de la aldosterona en el riñón y la vasculatura periférica, incluida la disminución del tono vascular del músculo liso. Los ARA se han utilizado con éxito en el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía coronaria, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal crónica y otras afecciones diversas. Debido a la diferencia en la afinidad por el receptor de la angiotensina y otros mecanismos, los distintos ARA difieren en su farmacocinética y farmacodinámica en el cuerpo humano. Los principales ensayos de diferentes ARA aprobados en nuestro país para el tratamiento de la hipertensión son LIFE (Losartán), ROADMAP (Olmesartán), VALUE (Valsartán) y ON TARGET (Telmisartán) (ver Tabla 1).
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3. Azilsartán: ARB con una diferencia
Azilsartán medoxomil (código de desarrollo: TAK-491) ha sido desarrollado por el Centro de Desarrollo de Investigación Global de Takeda &, EE.UU. y obtuvo la aprobación de la FDA en febrero de 2011 para el tratamiento de la hipertensión en adultos. Azilsartán está ahora aprobado en todo el mundo para la hipertensión, ya sea como profármaco (Azilsartán medoxomilo) o como compuesto primario.
4. Mecanismo de acción, farmacodinámica y farmacocinética
Azilsartán medoxomilo es un profármaco que se hidroliza en el tracto gastrointestinal antes de ser absorbido en el sistema. El azilsartán actúa contra la angiotensina II de forma dependiente de la dosis. Tras la administración de azilsartán a sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y II aumentaron, mientras que la actividad plasmática de la renina aumentó y las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyeron. El azilsartán no causa ningún efecto clínico significativo sobre el sodio o el potasio séricos. Tras la administración oral, la biodisponibilidad de azilsartán medoxomilo es de aproximadamente el 60%, alcanzándose el pico de concentración plasmática en 1,5 a 3 horas. No hay interacción con los alimentos en la biodisponibilidad de azilsartán.
Azilsartán está estrechamente relacionado con candesartán con una mayor potencia y una duración de acción prolongada en comparación con otros ARA. A diferencia del candesartán, que debe administrarse por vía oral como profármaco (candesartán cilexetil) para mejorar su biodisponibilidad, el azilsartán es igualmente eficaz como profármaco de éster (azilsartán medoxomil) o como compuesto primario. El azilsartán contiene un anillo de oxo-oxadiazol que no se encuentra en ninguno de los ARA aprobados clínicamente, lo que hace que el azilsartán sea menos ácido y más lipofílico que los demás.
5. Comparación con otros sartanes: Evidencia clínica
Todos los principales ensayos controlados aleatorios cara a cara indican que azilsartán presenta una acción antihipertensiva más potente que cualquier otro fármaco de su clase. Esta potente acción antihipertensiva incluye una mejora de la presión arterial sistólica (PAS) clínica, de la presión arterial diastólica (PAD) y de la presión arterial ambulatoria de 24 horas (Figura 3, Tabla 2).
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En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, Sica y cols. compararon azilsartán medoxomil y valsartán en la hipertensión primaria utilizando la medición ambulatoria y clínica de la PA . En el ensayo, azilsartán 40 mg (-14,9 mm Hg) y 80 mg (-15,3 mm Hg) mejoraron significativamente la PAS media de 24 horas que valsartán (-11,3 mm Hg; ).
Bakris et al. compararon azilsartán medoxomil con olmesartán medoxomil en 1275 pacientes con hipertensión primaria. Azilsartán 80 mg (-14,6 mm Hg) mejoró significativamente la PAS media frente a olmesartán (-12,6 mm Hg; ), mientras que la dosis de azilsartán 40 mg (-13,5 mm Hg) no fue inferior a la de olmesartán. En este estudio, azilsartán fue bien tolerado y más eficaz en su dosis máxima que la dosis más alta de olmesartán medoxomil.
White et al. compararon azilsartán 40-80 mg con valsartán 320 mg y olmesartán 40 mg en un ECA doble ciego y controlado con placebo . Los resultados del ensayo revelaron que azilsartán 80 mg (-14,5) mejoró significativamente la PAS media más que olmesartán (-11,7) y valsartán (-10,2). Azilsartán medoxomil a 40 mg (-13,4 mm Hg) tampoco fue inferior a 40 mg de olmesartán (-1,4 mm Hg).
Otro ECA que comparaba azilsartán 20-40 mg frente a candesartán 8-12 mg realizado por Rakugi et al. mostró una mejora significativa de la PAD (-12,4 frente a -9.8; ) y la PAS (-21,8 frente a -17,5; ) con azilsartán, así como la presión arterial ambulatoria de 24 horas.
El registro EARLY, prospectivo, observacional y multicéntrico, realizado en Alemania, comparó los pacientes iniciados en monoterapia con azilsartán o con un inhibidor de la ECA. Los resultados revelaron que azilsartán medoxomilo proporcionó una mejora estadísticamente significativa, aunque pequeña, en el control de la presión arterial. Más pacientes con azilsartán alcanzaron los objetivos de presión arterial frente a los inhibidores de la ECA (61,1% frente a 56,4%; ).
Por último, Takagi et al. realizaron un metanálisis que incluyó un total de 6152 pacientes de 7 ensayos controlados aleatoriamente con azilsartán . El análisis conjunto sugirió una reducción significativa de los cambios de la PA entre los pacientes asignados al azar a 40 mg de azilsartán frente al tratamiento de control (PAS clínica: -4,20 mm Hg; IC del 95%: -6,05 a -2,35 mm Hg; ; PAD clínica: -2,58 mm Hg; IC del 95%: -3,69 a -1,48 mm Hg; ; PAS media de 24 horas: -3,33 mm Hg; IC 95%: -4,74 a -1,93 mm Hg; y PAD media a 24 horas: -2,12 mm Hg; IC del 95%: -2,74 a -1,49 mm Hg; ). El metanálisis concluyó que en los pacientes con hipertensión, el tratamiento con azilsartán produjo una mayor reducción de la PA.
6. Azilsartán en terapia combinada
Hay unos pocos estudios disponibles en la literatura que comparan terapias combinadas basadas en azilsartán y la mayoría de ellos han utilizado azilsartán en combinación con clortalidona. En el mayor estudio de este tipo, Cushman et al. compararon la combinación de azilsartán (40/80 mg) y clortalidona con la combinación de olmesartán (40 mg) e hidroclorotiazida . Inscribieron a 1071 pacientes con hipertensión en estadio 2 y evaluaron la presión media de la MAPA (PA sistólica) a las 12 semanas. Las terapias combinadas basadas en azilsartán redujeron la PA sistólica (ABPM) mejor que los regímenes basados en olmesartán ( para todas las comparaciones, Figura 4).
De forma similar, Bakris et al. compararon un régimen de azilsartán más clortalidona con azilsartán con hidroclorotiazida en 609 pacientes con hipertensión de moderada a grave . La dosis de azilsartán era de 40 mg, mientras que las dosis de diuréticos se titulaban de 12,5 mg a 25 mg. El descenso de la PA sistólica clínica con respecto al valor basal fue mayor en el régimen basado en la clortalidona (-37,8 mm Hg frente a -32,8 mm Hg, respectivamente).
Es interesante que la eficacia reductora de la presión arterial se mantuviera tanto en las razas blancas como en las negras, como demostraron Ferdinand et al. En este análisis conjunto de dos ECA, la combinación basada en azilsartán, así como la monoterapia, dio lugar a un mejor control de la PA tanto en blancos como en negros cuando se comparó con los regímenes basados en olmesartán.
7. Azilsartán: efectos más allá del control de la presión arterial
Debido a sus efectos agonistas inversos, azilsartán tiene efectos potenciales más allá del control de la PA que incluyen la mejora de los efectos deletéreos de la angiotensina II como la hipertrofia cardíaca, la fibrosis, la resistencia a la insulina y la estabilización de las placas coronarias.
En pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HfpEF), azilsartán mejoró los parámetros de la función diastólica del ventrículo izquierdo. En el estudio de Sakomoto et al. sobre quince pacientes con HfpEF, la relación E/e’ del anillo mitral en la ecocardiografía disminuyó con el tratamiento con azilsartán a los seis meses, mientras que no hubo cambios con el tratamiento con candesartán. Esto fue a pesar de ser comparable con las reducciones de la presión arterial con ambos fármacos. El azilsartán también disminuyó la frecuencia cardíaca en el estudio, mientras que el candesartán no lo hizo.
El azilsartán también mejoró la disfunción endotelial mejor que el amlodipino, según la evaluación de la dilatación mediada por flujo en la arteria braquial. En un grupo de veinticuatro pacientes hipertensos, 3 meses de tratamiento con azilsartán lograron una dilatación mediada por flujo superior, una mayor actividad de la renina plasmática y menores niveles de aldosterona en plasma . El tratamiento con azilsartán también se asoció a una mejora de los parámetros de rigidez arterial (evaluados por la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral) a los 6 meses.
En el estudio CHAOS, publicado por Sezai et al., se estudió el efecto del azilsartán y el olmesartán sobre la actividad de la renina plasmática, la aldosterona II y la angiotensina en pacientes con hipertensión esencial después de la cirugía cardíaca . Aparte del criterio de valoración primario, el estudio CHAOS también incluyó el índice de masa ventricular izquierda (IMVI), la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y el análisis de orina como criterios de valoración secundarios. Los niveles de renina en plasma no fueron diferentes entre los grupos, pero los niveles de aldosterona y angiotensina II fueron más bajos con el brazo de olmesartán. No hubo diferencias en los dos grupos en cuanto a la TFGe y el análisis de orina. El índice de masa corporal fue significativamente menor en el grupo de olmesartán que en el grupo de azilsartán ().
Se ha publicado un análisis de rentabilidad entre varios tratamientos combinados basados en ARA. La terapia combinada de azilsartán más clortalidona demostró tener una rentabilidad incremental máxima, seguida de la terapia basada en losartán más hidroclorotiazida. Debido a la mayor eficacia, el grupo basado en azilsartán fue el dominante a pesar de un incremento en el precio.
8. Efectos secundarios del fármaco
Los diversos efectos secundarios del fármaco observados en los estudios clínicos incluyen mareos (8,9%), aumento de la creatinina sérica (3,6%), fatiga (2%), diarrea (2%), hipotensión (1,7%) y síncope (0,3%) . La hipotensión fue la causa más frecuente de interrupción del fármaco en monoterapia, mientras que la elevación de la creatinina sérica y los mareos fueron las causas más abundantes en combinación con clortalidona. Otros efectos secundarios comunicados por el fabricante son la fatiga, los espasmos musculares, las náuseas y las anomalías en el hemograma. Los aumentos de la creatinina sérica eran a menudo transitorios y estaban relacionados con una gran caída de la presión arterial. Se vieron exacerbados por la edad avanzada (>75 años), así como por la coadministración de diuréticos. De forma similar, los fabricantes advierten que los individuos con falta de volumen y de sal son más propensos a los efectos hipotensores del fármaco. Como ocurre con otros ARA, no debe administrarse durante el embarazo.
9. Indicaciones actuales
El ARA tiene el mejor perfil de satisfacción del paciente (evaluado por la tasa más baja de interrupción del tratamiento) entre los fármacos contemporáneos . Con la plétora de datos que establecen la superioridad de azilsartán en el control de la PA, se puede recomendar que siempre que la presión arterial no se controle con el tratamiento combinado con o sin ARA, añadir azilsartán o sustituir otros ARA por azilsartán puede ser un enfoque aceptable. También para la hipertensión de novo, el azilsartán es una opción atractiva. Sin embargo, para los pacientes cuya presión arterial ya está bien controlada con otros ARA, no es imperativo cambiar a azilsartán. El fármaco figura como ARA de primera línea en las recientes directrices sobre hipertensión del ACC/AHA 2017 . El azilsartán también se utilizó en el ensayo pivotal SPRINT que ha redefinido los objetivos de presión arterial . Basándose en los datos de los ensayos clínicos disponibles, la equivalencia de dosis entre azilsartán y otros ARA se resume en la Tabla 3.
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10. Conclusión
La hipertensión es una pandemia mundial con una enorme morbilidad y mortalidad. Desgraciadamente, los índices de concienciación y control siguen siendo pésimos incluso en el mundo occidental. El azilsartán es el último ARA que se ha incorporado al arsenal de la hipertensión (figura 5). Ha surgido como un potente ARA que ha demostrado un control superior de la PA tanto en monoterapia como en terapia combinada, no sólo frente a otros ARA sino también frente a otra clase de agentes antihipertensivos. El fármaco se ha convertido en la opción de primera línea en los pacientes cuya PA no alcanza el objetivo a pesar del tratamiento combinado. En la hipertensión de novo, los ARA suelen ser la primera opción debido a su mejor tolerabilidad y potencia. En este escenario, queda a discreción del médico tratante iniciar cualquier ARA de su elección, pero la riqueza de datos comentada anteriormente hace que azilsartán sea un atractivo ARA de primera línea.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.