Bcl3 regula la expresión génica pro-supervivencia y pro-inflamatoria en el linfoma cutáneo de células T

Los estadios avanzados del linfoma cutáneo de células T (CTCL) se caracterizan no sólo por la disminución de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias, lo que da lugar a una alta susceptibilidad a las infecciones, sino también por una elevada actividad constitutiva de NFκB, que promueve la supervivencia celular y la resistencia a la apoptosis. El aumento de la expresión del protooncogen Bcl3, perteneciente a la familia IκB, se asocia con la patogénesis de los diferentes tipos de cáncer humano, sin embargo, la función y la regulación de Bcl3 en el CTCL no se han estudiado. Aquí, mostramos que Bcl3 está altamente expresado en las células Hut-78 y HH de CTCL. La supresión de los niveles de Bcl3 disminuye la expresión de los genes pro-supervivencia cIAP1 y cIAP2, reduce la viabilidad celular y aumenta la apoptosis de CTCL. Curiosamente, la supresión de Bcl3 aumenta al mismo tiempo la expresión y la liberación de las citoquinas proinflamatorias IL-8 e IL-17 en las células de CTCL. Los estudios de inmunoprecipitación de la cromatina muestran que Bcl3 regula la expresión de los genes cIAP1, cIAP2, IL-8 e IL-17 mediante la unión directa a sus promotores. La expresión de Bcl3 está regulada por la inhibición del proteasoma mediada por bortezomib (BZ), y BZ inhibe el reclutamiento de Bcl3 a sus promotores objetivo, lo que resulta en la disminución de la expresión de cIAP1 y cIAP2, pero el aumento de la expresión de IL-8 e IL-17. La expresión de Bcl3 se regula a través del intercambio de la subunidad NFκB en el promotor de Bcl3. En las células no tratadas, el promotor de Bcl3 está ocupado predominantemente por los heterodímeros p65/p50, lo que induce la expresión de Bcl3; sin embargo, en las células tratadas con BZ, los heterodímeros p65/50 son sustituidos por subunidades p52, lo que provoca la represión transcripcional de Bcl3. Estos datos proporcionan los primeros conocimientos sobre la función y la regulación de Bcl3 en el CTCL, e indican que Bcl3 tiene un importante papel pro-supervivencia e inmunosupresor en estas células.