Belatacept y resultados a largo plazo en el trasplante renal

Participantes en el estudio

Figura 1.Figura 1. Número de pacientes que se inscribieron, se sometieron a la aleatorización y completaron el estudio.

Los pacientes que pudieron ser evaluados fueron aquellos que fueron seguidos durante al menos 84 meses o que habían fallecido o tenido pérdida de injerto en el mes 84. LI denota menos intensivo, LTE extensión a largo plazo, y MI más intensivo.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento entre el 13 de enero de 2006 y el 14 de junio de 2007. De los 666 pacientes que se sometieron a la aleatorización y al trasplante, se trató a 660 pacientes; 153 de los 219 pacientes tratados con el régimen de belatacept más intensivo, 163 de los 226 tratados con el régimen de belatacept menos intensivo y 131 de los 215 tratados con ciclosporina fueron seguidos durante todo el período de 84 meses (Figura 1), y se analizaron todos los datos disponibles. La mediana de la duración del seguimiento para cada grupo de tratamiento fue de 84,0 meses (rango: belatacept más intensivo, 0,2 a 84,0 meses; belatacept menos intensivo, 0,03 a 84,0 meses; y ciclosporina, 0,07 a 84,0 meses) (véase la Tabla S1 en el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Los datos sobre la adherencia a la medicación se recogieron hasta el mes 36 y se resumen en la Tabla S1 del Apéndice Suplementario.

Eficacia

Figura 2.Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia del paciente y del injerto.

El panel A muestra la curva de Kaplan-Meier para el punto final compuesto de la supervivencia del paciente y del injerto. El panel B muestra la curva de Kaplan-Meier para la contribución individual de la supervivencia del paciente. El panel C muestra la curva de Kaplan-Meier para la contribución individual de la supervivencia del injerto, con censura de los datos de los pacientes que murieron.

Tasa de filtración glomerular estimada

Figura 3.Figura 3. Tasa de filtración glomerular durante el período comprendido entre el mes 1 y el mes 84.

La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se determinó mediante un modelo de medidas repetidas, con el tiempo como variable categórica. Las barras indican intervalos de confianza del 95%.

La media de la TFGe aumentó durante los primeros 7 años con ambos regímenes basados en belatacept, pero disminuyó con el régimen basado en ciclosporina (Figura 3). En los meses 12, 36, 60 y 84, los valores medios de la TFGe fueron 67,0, 68,9, 70,2 y 70,4 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, respectivamente, con belatacept más intensivo y 66,0, 68,9, 70,3 y 72,1 ml por minuto por 1,73 m2 con belatacept menos intensivo. Los valores correspondientes a la ciclosporina fueron 52,5, 48,6, 46,8 y 44,9 ml por minuto por 1,73 m2. Las diferencias estimadas en la TFGe favorecieron significativamente a cada régimen de belatacept sobre la ciclosporina (P<0,001 para el efecto global del tratamiento de cada régimen de belatacept).

El análisis basado en la pendiente del cambio del mes 1 al mes 84 mostró que los pacientes asignados aleatoriamente al régimen de belatacept más intensivo tuvieron una ganancia en la TFGe media de 1.30 ml por minuto por 1,73 m2 al año (IC del 95%, 0,83 a 1,77) y los asignados al régimen menos intensivo tuvieron una ganancia de 1,39 ml por minuto por 1,73 m2 al año (IC del 95%, 0,93 a 1,84). Durante el mismo período, los pacientes asignados aleatoriamente a la ciclosporina tuvieron un descenso en la media de la TFGe (-1,04 ml por minuto por 1,73 m2 al año; IC del 95%, -1,53 a -0,54). Las pendientes de la TFGe divergieron significativamente entre belatacept y ciclosporina a lo largo del tiempo. El efecto de interacción tratamiento-tiempo derivado del modelo de efectos mixtos favoreció significativamente a cada régimen de belatacept sobre la ciclosporina (P<0,001).

Para el análisis en el que los valores de TFGe que faltaban debido a la muerte o a la pérdida del injerto se imputaron como cero, los valores medios de TFGe en los meses 12, 36, 60 y 84 fueron 64.3, 64,8, 63,9 y 62,0 ml por minuto por 1,73 m2, respectivamente, con el régimen más intensivo de belatacept y 63,8, 65,2, 65,2 y 63,3 ml por minuto por 1,73 m2 con el régimen menos intensivo. Los valores correspondientes a la ciclosporina fueron 49,8, 44,3, 39,1 y 36,6 ml por minuto por 1,73 m2. Con la imputación de los valores perdidos, las diferencias en la TFGe se mantuvieron significativamente a favor de belatacept (P<0,001 para el efecto global del tratamiento de cada régimen de belatacept frente a ciclosporina). Los resultados del análisis basado en la pendiente con imputación mostraron un ligero aumento en la media de la TFGe desde el mes 1 hasta el mes 84 para los pacientes asignados aleatoriamente al régimen de belatacept más intensivo (0,20 ml por minuto por 1,73 m2 por año; IC del 95%, -0,38 a 0.78) y los asignados al régimen menos intensivo (0,38 ml por minuto por 1,73 m2 al año; IC del 95%, -0,18 a 0,95), mientras que los pacientes asignados aleatoriamente a ciclosporina tuvieron un descenso en la media de la TFGe (-1,92 ml por minuto por 1,73 m2 al año; IC del 95%, -2,51 a -1,32). Con la imputación de los valores perdidos, el efecto de interacción tratamiento-tiempo se mantuvo significativamente a favor de cada régimen de belatacept (P<0,001).

Seguridad

Tabla 1.Tabla 1. Tasas de incidencia acumulada de acontecimientos adversos seleccionados.

En el mes 84, las frecuencias acumuladas de acontecimientos adversos graves para los regímenes de belatacept más intensivo y menos intensivo y para la ciclosporina fueron del 70,8%, 68,6% y 76,0%, respectivamente. Las infecciones graves fueron los acontecimientos adversos más frecuentes en cada grupo de tratamiento. Las tasas de incidencia acumulada de infecciones graves fueron de 10,6, 10,7 y 13,3 eventos por cada 100 personas-año de exposición al tratamiento hasta el mes 84 para los pacientes asignados aleatoriamente al régimen más intensivo de belatacept, los asignados al régimen menos intensivo y los asignados a ciclosporina, respectivamente (Tabla 1).

Las tasas de incidencia acumulada de cánceres fueron de 2,1, 1,8 y 2,6 por cada 100 años-persona de exposición con el régimen más intensivo de belatacept, el régimen menos intensivo y la ciclosporina, respectivamente (Tabla 1 y Tabla S7 en el Apéndice Suplementario). Todos los casos de trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante, excepto uno, se produjeron en los primeros 24 meses. Entre los pacientes que se sabía que eran positivos al VEB antes del trasplante, se notificó 1 caso de trastorno linfoproliferativo, que se produjo entre los 12 y los 24 meses después del trasplante, en el grupo asignado al régimen más intensivo de belatacept (tasa de incidencia, 0.1 casos por cada 100 personas-año); 2 casos, ocurridos durante los primeros 12 meses después del trasplante, se notificaron en el grupo asignado al régimen menos intensivo de belatacept (tasa de incidencia, 0,2 casos por 100 personas-año); y 1 caso, ocurrido entre 60 y 72 meses después del trasplante, se notificó en el grupo de ciclosporina (tasa de incidencia, 0.1 casos por cada 100 personas-año).

Entre los pacientes negativos para el VEB, se notificaron 2 casos de trastorno linfoproliferativo, 1 ocurrido durante los primeros 12 meses después del trasplante y 1 ocurrido entre 12 y 24 meses después del trasplante, en el grupo asignado al régimen más intensivo de belatacept (tasa de incidencia, 1.6 casos por cada 100 personas-año), y 1 caso, ocurrido durante los primeros 12 meses después del trasplante, se notificó en el grupo de la ciclosporina (tasa de incidencia, 0,6 casos por 100 personas-año). El trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante no se produjo en ninguno de los pacientes negativos al VEB que fueron asignados aleatoriamente al régimen menos intensivo de belatacept.

Anticuerpos específicos del donante

La proporción absoluta de pacientes en los que se desarrollaron anticuerpos específicos del donante al séptimo año se muestra en la Figura S1 del Apéndice Suplementario según el grupo de tratamiento. Las tasas acumulativas de Kaplan-Meier para el desarrollo de anticuerpos específicos del donante en los meses 36, 60 y 84 fueron del 1,2%, 1,9% y 1,9%, respectivamente, con el régimen más intensivo de belatacept y del 3,4%, 4,6% y 4,6% con el régimen menos intensivo. Los valores correspondientes para la ciclosporina fueron 8,7%, 16,2% y 17,8%. La tasa acumulativa de Kaplan-Meier para el desarrollo de anticuerpos específicos del donante fue significativamente menor con cada régimen de belatacept que con la ciclosporina (P<0,001). La información sobre las clases de anticuerpos específicos se proporciona en la Figura S1 del Apéndice Suplementario.