Buprenorfina/samidorfano
FarmacodinámicaEditar
Antagonismo de los receptores opioides
Desde la década de 1980 se sabe que la buprenorfina se une con gran afinidad y antagoniza el KOR.
A través de la activación del KOR, las dinorfinas, péptidos opioides que son los ligandos endógenos del KOR y que, en muchos aspectos, pueden considerarse figurativamente como inversos funcionales de las endorfinas similares a la morfina, eufóricas e inhibidoras del estrés, inducen respuestas similares a la disforia y al estrés tanto en animales como en humanos, así como efectos psicotomiméticos en humanos, y se cree que son esenciales para la mediación de los aspectos disfóricos del estrés. Además, se cree que las dinorfinas están implicadas de forma crítica en la producción de los cambios en la neuroplasticidad evocados por el estrés crónico que conducen al desarrollo de trastornos depresivos y de ansiedad, al aumento del comportamiento de búsqueda de drogas y a la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). En apoyo de esto, en los ratones knockout que carecen de los genes que codifican el KOR y/o la prodinorfina (el precursor endógeno de las dinorfinas), muchos de los efectos habituales de la exposición al estrés crónico están completamente ausentes, como el aumento de la inmovilidad en la prueba de natación forzada (un ensayo ampliamente empleado de comportamiento depresivo) y el aumento de la preferencia condicionada por la cocaína (una medida de las propiedades de recompensa y la susceptibilidad adictiva a la cocaína). En consecuencia, los antagonistas de KOR muestran una gran eficacia en modelos animales de depresión, ansiedad, anhedonia, adicción a las drogas y otras anomalías conductuales y fisiológicas relacionadas con el estrés.
Un estudio con ratones descubrió que el knockout del MOR o del DOR o la ablación farmacológica selectiva del NOP no afectaban a los efectos antidepresivos de la buprenorfina, mientras que el knockout del KOR abolía los efectos antidepresivos del fármaco, apoyando la noción de que los efectos antidepresivos de la buprenorfina están efectivamente mediados por la modulación del KOR por el fármaco (y no del MOR, el DOR o el NOP). Sin embargo, un estudio posterior descubrió que el MOR puede desempeñar un papel importante en los efectos antidepresivos de la buprenorfina en animales.
La buprenorfina no es un antagonista silencioso del KOR, sino más bien un agonista parcial débil. In vitro, ha mostrado cierta activación del KOR a concentraciones de ≥ 100 nM, con una Emax del 22% a 30 μM; no se observó ninguna meseta en la respuesta máxima (EC50) a concentraciones de hasta 30 μM. El samidorfán muestra de forma similar la activación del KOR in vitro, pero en mayor medida, con una EC50 de 3,3 nM y una Emax del 36%. Por tanto, el ALKS-5461 puede poseer un potencial tanto antagonista como agonista del KOR. Dado que el antagonismo del KOR parece ser el responsable de los efectos antidepresivos del ALKS-5461, esta propiedad podría en teoría limitar la eficacia del ALKS-5461 en el tratamiento de la depresión.