Cardiotoxicidad de las antraciclinas

Las antraciclinas son potentes agentes antineoplásicos con una eficacia demostrada en el tratamiento de muchos cánceres hematológicos y de órganos sólidos en niños y adultos. La cardiomiopatía inducida por antraciclinas dependiente de la dosis es la toxicidad cardiovascular inducida por la quimioterapia más notoria y bien estudiada que se describió por primera vez en 1971 en 67 pacientes tratados con Adriamicina para una variedad de tumores.1 La importancia clínica de la cardiotoxicidad de las antraciclinas es cada vez mayor con el aumento de la supervivencia al cáncer y el uso creciente de antraciclinas en cohortes predispuestas a los efectos cardíacos adversos, como los ancianos, los que tienen comorbilidades cardiovasculares y los que reciben quimioterapias adicionales o irradiación torácica. Sin embargo, nuestros conocimientos actuales sobre la cardiotoxicidad de las antraciclinas proceden principalmente de análisis retrospectivos de pacientes con cáncer que presentan insuficiencia cardíaca sintomática durante o después de la quimioterapia. Esto ha dado lugar a amplias variaciones en la incidencia y el pronóstico estimados de la cardiotoxicidad por antraciclinas y ha contribuido a la falta de directrices aceptadas para la vigilancia y el tratamiento de esta complicación potencialmente importante del tratamiento del cáncer. Por estas razones, el estudio prospectivo realizado por Cardinale y cols2 en este número de Circulation en el que se evalúa la incidencia de la cardiotoxicidad, su momento de aparición y su respuesta clínica al tratamiento médico en una amplia población de adultos tratados con antraciclinas es un paso importante para resolver estas incertidumbres.

Artículo ver p 1981

Cardinale et al2 describen una incidencia del 9% de cardiotoxicidad entre 2625 pacientes tratados con antraciclinas que se sometieron a una vigilancia periódica y programada de la función del ventrículo izquierdo (VI), antes, durante y después de la quimioterapia, durante una mediana de seguimiento de 5,2 años. En esta cohorte, la cardiotoxicidad, definida como una disminución >10% de la fracción de eyección del VI (FEVI) con respecto al valor inicial y una FEVI final de <50%, se produjo casi exclusivamente (en el 98% de los casos) durante el primer año tras finalizar el tratamiento con antraciclinas. Sólo se observaron reducciones tardías de la FEVI en 5 (2%) pacientes y se produjeron >5,5 años después de la quimioterapia. Se observó una recuperación total o parcial de la FEVI en el 82% de los casos tras el inicio inmediato de enalapril, solo o junto con un β-bloqueante, siendo la gravedad de la disfunción del VI tras la quimioterapia y la clase funcional de la New York Heart Association los mejores predictores de la recuperación. Los resultados del estudio sugieren que la cardiotoxicidad por antraciclinas representa un continuo que comienza con una lesión celular miocárdica subclínica, seguida de una disminución asintomática temprana de la FEVI que puede progresar a una insuficiencia cardíaca sintomática, si no se trata (figura). Los pocos casos que se presentaron de forma tardía se produjeron en pacientes con riesgos de confusión para el desarrollo de la miocardiopatía, lo que plantea dudas sobre la implicación de las antraciclinas o sugiere un fenómeno de doble impacto en pacientes con un miocardio vulnerable por el tratamiento previo con antraciclinas. Estos resultados desafían el dogma existente de que la cardiotoxicidad por antraciclinas representa una lesión miocárdica irreversible que puede presentarse como cardiotoxicidad aguda, crónica progresiva de inicio temprano o crónica progresiva de inicio tardío.3,4 El enfoque prospectivo y no selectivo, independiente de los síntomas, de la vigilancia de la FEVI en el estudio actual2 sugeriría que la cardiotoxicidad por antraciclinas de inicio tardío probablemente refleja el momento de la detección, más que el momento de la aparición de la cardiotoxicidad. Estos hallazgos tienen implicaciones significativas para la vigilancia y el manejo de la cardiotoxicidad por antraciclinas.

Aunque en general se reconoce la necesidad de la monitorización cardíaca de los pacientes adultos asintomáticos tratados con antraciclinas, las directrices existentes no ofrecen un consenso claro sobre el momento o la duración de dicha vigilancia.3,5 Un programa propuesto incluye la medición de la FEVI a los 6 meses del tratamiento, anualmente durante 2 ó 3 años a partir de entonces, y luego a intervalos de 3 a 5 años de por vida, con un control más frecuente en los pacientes de alto riesgo.3 Se desconocen las implicaciones económicas del cribado periódico de por vida tras la exposición a las antraciclinas, pero son desalentadoras si se tiene en cuenta la creciente población de riesgo. De hecho, se ha sugerido el racionamiento de programas de vigilancia de por vida similares a los utilizados en los supervivientes de cáncer infantil expuestos a antraciclinas en un esfuerzo por mejorar la eficacia y la rentabilidad del cribado.6,7 Cardinale y sus colegas presentan ahora pruebas que sugieren que, en los adultos con cáncer, la cardiotoxicidad se produce casi exclusivamente dentro del primer año tras completar el tratamiento con antraciclinas.2 Centrar el cribado cardíaco en este periodo de alto riesgo podría mejorar significativamente la rentabilidad, así como la aceptación y el cumplimiento por parte de los médicos y los pacientes.

La cardiotoxicidad por antraciclinas se describe tradicionalmente como cardiotoxicidad de tipo 1, que se caracteriza por la muerte de los cardiomiocitos que provoca una lesión irreversible.8 Esto contrasta con la cardiotoxicidad de tipo 2, asociada al trastuzumab, que se caracteriza por la disfunción de los cardiomiocitos, más que por la muerte celular, y por lo tanto se considera reversible.9 En el estudio de Cardinale et al,2 el inicio de la medicación cardioprotectora con prontitud tras la detección de la cardiotoxicidad se asoció con la recuperación del 82% de los pacientes durante un periodo medio de 8±5 meses. Estos datos desafían el concepto de cardiotoxicidad de tipo I e indican un potencial significativo de reversibilidad con la detección y el tratamiento tempranos, proporcionando un apoyo adicional para la vigilancia periódica al principio del tratamiento con antraciclinas. Es interesante e intuitivo observar que la media de la FEVI antes del inicio del tratamiento de la insuficiencia cardíaca era significativamente menor entre los pacientes sin recuperación de la FEVI. Además, los pacientes sin recuperación de la FEVI tenían una mayor incidencia de acontecimientos cardíacos adversos. Estas observaciones también apoyan el concepto de un espectro de cardiotoxicidad en el que la probabilidad de reversibilidad se reduce a medida que la FEVI empeora.

Estudios recientes han investigado la utilidad del uso profiláctico de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y β-bloqueantes en pacientes tratados con antraciclinas.10-14 El tratamiento profiláctico combinado con enalapril y carvedilol logró una menor incidencia de muerte, insuficiencia cardíaca o una FEVI final de <45% en comparación con los controles (24,4% frente a 6,7%, p=0,02) en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de 90 pacientes que iniciaban una quimioterapia basada predominantemente en antraciclinas10. En un trabajo anterior de Cardinale y colaboradores11 , se utilizó la elevación de la troponina en las 72 horas siguientes a la quimioterapia de dosis alta para asignar aleatoriamente a 114 pacientes a una cohorte tratada con enalapril o a una cohorte de control; la incidencia de una disminución absoluta de la FEVI de >10% con respecto al valor inicial y por debajo del límite inferior de la normalidad fue significativamente mayor en los sujetos de control (43% frente a 0%, p<0,001). En los pacientes con disfunción del VI establecida, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es un factor predictivo independiente de la recuperación incompleta del VI,15 lo que sugiere que deben minimizarse los retrasos en el inicio de la medicación cardioprotectora. La profilaxis universal con agentes cardioprotectores, aunque aparentemente eficaz, compromete a los pacientes sin cardiotoxicidad al tratamiento, lo que es particularmente indeseable en el contexto de la polifarmacia frecuente y las presiones sanguíneas variables durante el tratamiento activo del cáncer. Por lo tanto, el cribado y la selección de los pacientes para el rápido inicio del tratamiento de la insuficiencia cardíaca en función de las pruebas objetivas de lesión miocárdica (p. ej., elevación de la troponina, disminución de la deformación longitudinal global o disminución de la FEVI), con o sin síntomas, representa una estrategia más razonable desde el punto de vista clínico. La elevada tasa de cardiotoxicidad reversible en el estudio actual de Cardinale et al2 debe validarse mediante algoritmos de cribado que abogan por el uso de biomarcadores y parámetros ecocardiográficos de lesión miocárdica precoz para guiar el tratamiento.16

Al mismo tiempo que se introducen y mejoran los agentes cardioprotectores, la respuesta clínica a la cardiotoxicidad durante la quimioterapia suele incluir una reevaluación de los regímenes quimioterapéuticos, que puede dar lugar a la interrupción, la reducción de la dosis o la sustitución de los tratamientos contra el cáncer. Cardinale y sus colegas no describen el desglose de las respuestas oncológicas, si las hay, que acompañan a la detección de la cardiotoxicidad y no exploran las asociaciones con los puntos finales oncológicos. Estos datos serían especialmente interesantes dado que el 97% de las muertes (n=792) fueron atribuibles a causas relacionadas con el tumor.2 Un principio fundamental que rige la práctica de la cardiooncología es que la reducción del riesgo de toxicidad cardiovascular debe equilibrarse con el mantenimiento de la eficacia del tratamiento del cáncer. Hasta la fecha, no existen datos sobre los efectos de la monitorización cardíaca prospectiva durante el tratamiento con antraciclinas en los resultados oncológicos. Es imperativo que las recomendaciones de monitorización cardíaca y los cambios reactivos posteriores en los tratamientos del cáncer no causen más daño que beneficio.

A pesar de la contribución incremental del estudio de Cardinale et al, hay varias cuestiones sin resolver en torno a la cardiotoxicidad de las antraciclinas. En este estudio, todos los pacientes que manifestaron una disfunción del VI suficiente fueron tratados rápidamente con medicamentos para la insuficiencia cardíaca, independientemente de los síntomas. Sin embargo, la historia natural de la disfunción del VI inducida por antraciclinas en términos de recuperación espontánea y resultados cardiovasculares sigue siendo incierta. Del mismo modo, la relevancia clínica de las elevaciones de la troponina o las reducciones de la tensión longitudinal global que pueden preceder a los deterioros manifiestos de la FEVI y el tratamiento óptimo de estas anomalías requieren más investigación. No toda la cardiotoxicidad subclínica evoluciona hacia una disfunción manifiesta del VI o justifica una intervención, y el reto consiste en distinguir los efectos cardíacos irrelevantes de la toxicidad de las antraciclinas con significado pronóstico. En el presente estudio, el 82% de los pacientes tratados por cardiotoxicidad demostraron cierta recuperación, y la FEVI volvió a los valores basales en el 11%.2 Se continuó con la medicación cardíaca durante todo el estudio, pero la duración adecuada del tratamiento sigue siendo incierta. No está claro si los agentes cardioprotectores pueden retirarse o suspenderse de forma segura en los pacientes que logran una recuperación completa. Los pacientes más jóvenes y asintomáticos pueden ser especialmente reacios a comprometerse con medicamentos cardioprotectores a largo plazo en ausencia de datos de apoyo. Por último, no se sabe con certeza si los resultados de este estudio son aplicables a los supervivientes de cáncer infantil del tratamiento con antraciclinas. Un ensayo aleatorio previo de enalapril en 135 supervivientes pediátricos con evidencia de cardiotoxicidad asintomática y sintomática por antraciclina, tratados al menos 2 años después de finalizar el tratamiento del cáncer, no mostró un beneficio en la función cardíaca.17 Esto puede sugerir fisiopatologías divergentes en niños y adultos expuestos a antraciclinas o puede reflejar una falta de eficacia atribuible al retraso en la instauración del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

La toma de decisiones clínicas en cardiooncología suele estar limitada por la escasez de estudios prospectivos a largo plazo y de directrices sólidas basadas en la evidencia. El Panel de Expertos en Supervivencia al Cáncer de la Sociedad Americana de Oncología Clínica consideró que las pruebas identificadas a partir de una revisión sistemática de la literatura eran insuficientes para respaldar una directriz de práctica para dirigir el cribado de los efectos cardíacos inducidos por la quimioterapia y la radioterapia.18 Este panel destaca la relativa falta de estudios prospectivos en comparación con los estudios transversales o retrospectivos en este campo. Como tal, las directrices existentes se basan en el consenso más que en la evidencia19 y las diferencias entre las directrices han obstaculizado la aplicación efectiva de las recomendaciones.20 Esto ha contribuido a la variación significativa de la práctica en la vigilancia y el manejo de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, y también en otras áreas de la cardiooncología. Este estudio de Cardinale y sus colegas ofrece pruebas que podrían informar a las directrices y conducir a una mayor estandarización de la atención cardíaca de los pacientes expuestos a las antraciclinas. Es de esperar que este estudio inspire a otros a evaluar sistemáticamente el papel de las pruebas periódicas no invasivas para la disfunción cardíaca y el papel del tratamiento para prevenir la enfermedad cardíaca en pacientes asintomáticos con cáncer que reciben otros tratamientos potencialmente cardiotóxicos como los inhibidores de la tirosina quinasa, los inhibidores del proteasoma y otros agentes novedosos. Los cardio-oncólogos tienen la responsabilidad de impulsar una investigación clínica similar en un esfuerzo por mejorar la atención cardiovascular de una población creciente de supervivientes de cáncer predispuestos a resultados cardiovasculares adversos.

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