Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia
El primer estudio sistemático de los genomas de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) negativo, una forma particularmente agresiva de linfoma no hodgkiniano (LNH), muestra que muchos casos de la enfermedad están impulsados por alteraciones en la vía de señalización celular JAK/STAT3. El estudio también demuestra, en ratones implantados con tumores ALCL derivados de humanos, que la enfermedad puede ser inhibida por compuestos dirigidos a esta vía, lo que hace esperar que pronto puedan desarrollarse tratamientos más eficaces. El estudio, dirigido por investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC) y del Weill Cornell Medical College, se publica hoy en la edición digital de Cancer Cell.
«Las terapias actuales para esta forma de linfoma no funcionan en la mayoría de los casos. Sin embargo, ahora que conocemos las mutaciones que provocan un porcentaje significativo de casos, podemos prever un nuevo enfoque genómico personalizado para el tratamiento del ALCL negativo para ALK», afirmó el codirector del estudio, el doctor Raúl Rabadán, profesor asociado de biología de sistemas y de informática biomédica en la Universidad de Columbia. El otro codirector del estudio es el doctor Giorgio Inghirami, del Weill Cornell Medical College.
Cada año se diagnostican unos 70.000 casos de LNH; el ALCL representa aproximadamente el 3 por ciento de ellos. Los pacientes con LACG sistémico (enfermedad que se ha extendido a múltiples zonas del cuerpo) se dividen en dos grupos, dependiendo de si sus células expresan una forma anormal de la proteína ALK (quinasa del linfoma anaplásico). Los linfomas ALK positivos suelen responder bien a la quimioterapia, con una tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo superior al 70%. Se sabe que estos linfomas son el resultado de la fusión de dos genes, que produce una proteína anormal que activa un tercer gen, el STAT3. Los pacientes con linfomas ALK-negativos tienen un peor pronóstico, con una tasa de supervivencia a largo plazo inferior al 50 por ciento. Se sabe muy poco sobre la causa de esta forma de la enfermedad.
Para conocer mejor la genética del ALCL, el Dr. Rabadán y sus colegas secuenciaron los exomas (la parte de los genomas que codifica las proteínas) y el ARN de las células tumorales de 155 pacientes con ALCL y 74 controles (pacientes con otras formas de linfoma). El equipo encontró mutaciones en JAK1 o STAT3 en aproximadamente el 20% de los 88 pacientes con ALCL negativo para ALK. De ese 20%, el 38% tenía mutaciones en ambos genes.
Las mutaciones en JAK1 o STAT3 pueden provocar una activación anormal de la vía de señalización JAK/STAT3, que transmite señales químicas desde el exterior de la célula a los genes del núcleo celular. La sobreactivación de esta vía se ha implicado en varias formas de cáncer.
Los investigadores también detectaron la presencia de varias fusiones genéticas nuevas, algunas de las cuales parecen activar la vía JAK/STAT3. Los pacientes con estas fusiones genéticas no tenían mutaciones JAK1 o STAT3, lo que sugiere que las fusiones son una causa independiente del ALCL negativo para ALK.
Para confirmar si las mutaciones JAK1 y STAT3 pueden causar ALCL negativo para ALK, los investigadores indujeron estas mutaciones en células humanas normales. Las mutaciones dieron lugar a células enfermas.
Por último, los investigadores probaron inhibidores de la vía JAK/STAT3 en ratones implantados con tumores derivados de pacientes con ALCL negativo. El crecimiento del tumor se inhibió significativamente, en comparación con los controles. «Nuestros resultados demuestran que los fármacos dirigidos a la vía JAK/STAT3 ofrecen una estrategia terapéutica viable en un subconjunto de pacientes con ALCL», dijo el Dr. Rabadan. «La FDA ha aprobado un par de inhibidores de JAK/STAT3 para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide, y varios más se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Estos podrían probarse en pacientes cuyo perfil genético coincide con los que identificamos en nuestro estudio».