Comprimidos de Anzemet
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
El mesilato de dolasetrón y su metabolito activo, el hidrodolasetrón (MDL 74,156), son antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT3 que no han demostrado tener actividad en otros receptores de serotonina conocidos y con baja afinidad por los receptores de dopamina. Los receptores de serotonina 5-HT3 están situados en las terminales nerviosas del vago en la periferia y centralmente en la zona desencadenante de quimiorreceptores del área postrema. Se cree que los agentes quimioterapéuticos producen náuseas y vómitos al liberar serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado, y que la serotonina liberada activa entonces los receptores 5-HT3 localizados en los eferentes vagales para iniciar el reflejo del vómito.
En voluntarios sanos (N=64), el mesilato de dolasetrón en dosis intravenosas únicas de hasta 5 mg/kg no produjo ningún efecto sobre el tamaño de las pupilas ni cambios significativos en los trazados del EEG. Los resultados de las pruebas neuropsiquiátricas revelaron que el mesilato de dolasetrón no alteró el estado de ánimo ni la concentración. Dosis diarias múltiples de dolasetrón no han tenido efecto sobre el tránsito colónico en humanos.Dolasetrón no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Efectos sobre el electrocardiograma
Se evaluó el intervalo QTcF en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 80 adultos sanos, con 14 mediciones durante 24 horas el día 4. Las diferencias medias máximas (límite superior de confianza del 95%) en el QTcF con respecto al placebo tras la corrección de la línea de base fueron de 14,1 (16,1) y 36,6 (38,6) ms para ANZEMET 100 mg y 300 mg supraterapéuticos, administrados por vía intravenosa, respectivamente.ANZEMET 300 mg una vez al día dio lugar a valores medios de Cmáx de dolasetrón mesilato y de su metabolito activo aproximadamente 3 veces superiores en el día 4 en comparación con los observados con la dosis terapéutica de 100 mg de ANZEMET.
Basado en el análisis de exposición-respuesta en voluntarios sanos, las prolongaciones del intervalo QTc parecen estar asociadas con las concentraciones de hidrodolasetrón. Utilizando la relación exposición-respuesta establecida, el aumento medio previsto (intervalo de predicción superior del 95%) en los intervalos QTcF fue de 16,0 (17,1) y 17,9 (19,1) ms para sujetos con insuficiencia renal y de edad avanzada tras una dosis oral de 100 mg.
En el estudio exhaustivo del QT, también se observó una prolongación dependiente de la exposición del intervalo PR y QRS en sujetos sanos que recibieronANZEMET. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en el PR con respecto al placebo después de la corrección basal fue de 9,8 (11,6) ms y de 33,1 (34,9) ms para ANZEMET de 100 mg y 300 mg supraterapéutico, respectivamente. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en el QRS con respecto al placebo después de la corrección de la línea de base fue de 3,5 (4,5) ms y 13 (14,5) ms para 100 mg y 300 mg supraterapéuticos de ANZEMET, respectivamente. Más de una cuarta parte de los sujetos tratados con la dosis de 300 mg tuvieron un PR absoluto superior a 200 ms y un QRS absoluto superior a 110 ms después del tratamiento. En varios de estos sujetos se observó un cambio respecto a la línea de base ≥ 25%. (ver ADVERTENCIAS)
Farmacocinética en humanos
El dolasetrón oral se absorbe bien, aunque el fármaco principal se detecta raramente en el plasma debido al rápido y completo metabolismo a la especie más clínicamente relevante, el hidrodolasetrón.
La reducción del dolasetrón a hidrodolasetrón está mediada por una enzima ubicua, la carbonil reductasa. El citocromo P-450 (CYP)2D6 es el principal responsable de la posterior hidroxilación del hidrodolasetrón y tanto el CYP3A como la flavina monooxigenasa son responsables de la N-oxidación del hidrodolasetrón.
El hidrodolasetrón se excreta en la orina sin cambios (61,0% de la dosis oral administrada). Otros metabolitos urinarios incluyen glucurónidos hidroxilados y óxido N.
El hidrodolasetrón aparece rápidamente en el plasma, con una concentración máxima que se produce aproximadamente 1 hora después de la dosis, y se elimina con una semivida media de 8,1 horas (%CV=18%) y un aclaramiento aparente de 13,4mL/min/kg (%CV=29%) en 30 adultos. La biodisponibilidad absoluta aparente del oraldolasetrón, determinada por el principal metabolito activo, el hidrodolasetrón, es de aproximadamente el 75%. La solución intravenosa y los comprimidos de dolasetrón administrados por vía oral son bioequivalentes. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dolasetrón administrado por vía oral.
El hidrodolasetrón se elimina por múltiples vías, incluyendo la excreción renal y, tras el metabolismo, principalmente, la glucuronidación y la hidroxilación. Dos tercios de la dosis administrada se recuperan en la orina y un tercio en las heces. El hidrodolasetrón se distribuye ampliamente en el organismo, con un volumen de distribución aparente medio de 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadvertido.
El 69 al 77% del hidrodolasetrón se une a la plasmaproteína. En un estudio con dolasetrón marcado con 14C, la distribución de la radiactividad a las células sanguíneas no fue extensa. Aproximadamente el 50% del hidrodolasetrón se une a la glicoproteína de ácido α1. La farmacocinética del hidrodolasetrón es lineal y similar en hombres y mujeres.
La farmacocinética del hidrodolasetrón, en poblaciones de pacientes especiales y específicas tras la administración oral de dolasetrón, se resume en la Tabla 1. La farmacocinética del hidrodolasetrón es similar en voluntarios sanos (jóvenes y ancianos) y en pacientes adultos con cáncer que reciben agentes quimioterapéuticos. El aclaramiento aparente tras la administración oral de hidrodolasetrón es aproximadamente de 1,6 a 3,4 veces mayor en niños y adolescentes que en adultos. El aclaramiento tras la administración oral de hidrodolasetrón no se ve afectado por la edad en pacientes adultos con cáncer. El aclaramiento oral aparente del hidrodolasetrón disminuye un 42% con la insuficiencia hepática grave y un 44% con la insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o de edad avanzada, sin embargo se recomienda la monitorización del ECG (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Uso Geriátrico). No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha estudiado la farmacocinética de ANZEMET Comprimidos en la población pediátrica. Sin embargo, se dispone de los siguientes datos farmacocinéticos sobre la inyección intravenosa de ANZEMET administrada por vía oral a niños.
Treinta y dos pacientes pediátricos con cáncer con edades comprendidas entre los 3 y los 11 años (N=19) y entre los 12 y los 17 años (N=13), recibieron 0,6, 1,2 o 1,8 mg/kg de inyección de ANZEMET diluida con zumo de manzana o de manzana y uva y administrada por vía oral. En este estudio, el aclaramiento aparente medio de hidrodolasetrón fue 3 veces mayor en el grupo pediátrico más joven y 1,8 veces mayor en el grupo pediátrico de más edad que los observados en voluntarios adultos sanos. En este espectro de pacientes pediátricos, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 0,6 a 0,7 veces superiores a las observadas en adultos sanos que recibieron dosis similares.
En 12 pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad que recibieron1.2 mg/kg de inyección de ANZEMET diluida en zumo de manzana o de uva y administrada por vía oral, el aclaramiento aparente medio fue un 34% mayor y la vida media fue un 21% más corta que en adultos sanos que recibieron la misma dosis.
La tabla siguiente resume los datos farmacocinéticos de múltiples poblaciones. Tenga en cuenta que las dosis estudiadas pueden haber superado la dosis máxima recomendada.
Tabla 1: Valores farmacocinéticos del hidrodolasetrón plasmático tras la administración oral de ANZEMET*
Estudios clínicos
Anzemet oral a una dosis de 100 mg previene las náuseas y los vómitos asociados a la terapia oncológica moderadamente emetógena, como demuestran los datos de eficacia de 24 horas de dos estudios a doble ciego. La eficacia se basó en la respuesta completa (es decir, sin vómitos, sin medicación de rescate).
El primer ensayo aleatorizado y doble ciego comparó dosis únicas de ANZEMET oral de 25, 50, 100 y 200 mg en 60 hombres y 259 mujeres pacientes con cáncer que recibían ciclofosfamida y/o doxorrubicina. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta completa entre la dosis de 100 mg y la de 200 mg. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia moderadamente emetógena
Otro ensayo también comparó dosis orales únicas de ANZEMET de 25, 50, 100 y 200 mg en 307 pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emetógena. En este estudio, la dosis de 100 mg de ANZEMET dio una tasa de respuesta completa del 73%.