Compuestos de AMPAKINA un nuevo tratamiento potencial para la depresión respiratoria

La depresión respiratoria inducida por fármacos es una afección potencialmente mortal causada por medicamentos analgésicos, hipnóticos y anestésicos. Aunque es una de las principales causas de muerte por sobredosis de algunas clases de fármacos de los que se abusa, la depresión respiratoria también surge durante procedimientos normales, supervisados por el médico, como la anestesia quirúrgica, la analgesia postoperatoria y como resultado del tratamiento ambulatorio normal del dolor por cáncer, accidentes o enfermedades.

La mayoría de los acontecimientos adversos que se producen con estos fármacos tienen lugar durante el período de ajuste de la dosis, cuando se toman conjuntamente dos o más depresores del sistema nervioso central, o cuando los pacientes toman los fármacos prescritos de forma no prevista por su médico.

Aunque sólo entre el 0,5% y el 1,2% del total de acontecimientos adversos causados por los medicamentos de prescripción son de naturaleza respiratoria, estos efectos secundarios graves representan entre el 25% y el 30% de las muertes inducidas por fármacos. Los opiáceos y los barbitúricos son las principales clases de fármacos responsables de estos efectos. Los opiáceos incluyen los fármacos analgésicos estándar morfina, fentanilo y codeína, así como los productos relacionados vicodina, hidrocodona y oxicontin. Los barbitúricos comprenden los fármacos sedantes amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital y otros. Los trastornos del sueño son otro factor común que predispone a la depresión respiratoria, en este caso conocida como apnea del sueño.

Actualmente, la única forma de contrarrestar la depresión respiratoria inducida por opiáceos es administrar antagonistas de los receptores de opiáceos, fármacos que bloquean la eficacia de la analgesia de los opiáceos. Aunque este enfoque puede evitar un efecto secundario grave o incluso la muerte, reduce drásticamente la eficacia de los fármacos administrados para el tratamiento del dolor intenso.

Investigadores de la Universidad de Alberta (Edmonton, AB) y de Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) creen que los fármacos AMPAKINE pueden proporcionar protección frente a la depresión respiratoria inducida por los fármacos, permitiendo al mismo tiempo que el sedante o el analgésico sigan actuando como estaba previsto.

El fármaco probado en este estudio pertenece a una nueva clase de moléculas conocidas como compuestos AMPAKINE que está desarrollando Cortex Pharmaceuticals, Inc. con sede en Irvine, California. Los compuestos AMPAKINE actúan sobre el receptor excitatorio más común del cerebro, el «receptor de tipo glutamato» AMPA, que se ha demostrado en modelos de roedores que potencia la proteína propia del cerebro para mejorar los déficits relacionados con la edad en los mecanismos de la memoria. En modelos de primates los compuestos de AMPAKINE han replicado los estudios en roedores y en pacientes adultos que padecen el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad se han observado mejoras clínicas y estadísticas significativas en el aumento de la atención y la disminución de la hiperactividad. Las investigaciones de la U. de Alberta aportan pruebas de que otra indicación importante de la AMPAKINA es la de estimular áreas primitivas del cerebro denominadas Complejo pre-Botzinger, responsables de la respiración, sin causar efectos secundarios. El Complejo pre-Botzinger generó oscilaciones relacionadas con la respiración similares a las generadas por todo el tronco cerebral in vitro, y neuronas con propiedades similares a las de los marcapasos dependientes de voltaje que se han identificado en esta región cerebral.

En un estudio publicado en 2006, el Dr. John J. Greer de la U. Alberta demostró que ciertos compuestos de AMPAKINA aumentan el impulso respiratorio y el ritmo de la respiración a nivel del tallo cerebral que contiene el Complejo pre-Botzinger en ratas de laboratorio cuyas tasas de respiración fueron suprimidas a propósito mediante la administración de depresores del sistema nervioso central.

El Dr. Greer descubrió que la depresión respiratoria inducida por estos agentes puede revertirse o prevenirse en los animales de prueba con un fármaco experimental AMPAKINE, sin que se reduzca el alivio del dolor o la sedación.

Greer y sus colaboradores trataron a ratas con el analgésico opiáceo fentanilo o el sedante barbitúrico fenobarbital, ambos comúnmente prescritos en Estados Unidos. Greer utilizó una técnica conocida como pletismografía, que mide el flujo sanguíneo en todo el cuerpo, para determinar el nivel de sufrimiento respiratorio causado por los fármacos. Cuando las ratas drogadas fueron tratadas con la AMPAKINA , la angustia respiratoria se resolvió rápidamente. El fármaco funcionó tanto en las ratas recién nacidas como en las adultas. Curiosamente, el fármaco por sí solo no afectó al flujo sanguíneo en los animales no tratados con los fármacos sedantes, ni la administración del fármaco provocó una excitación notable en los animales.

Greer concluyó, en un estudio publicado en el número del 20 de septiembre de 2006 de la revista American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, que el CX546, «revierte eficazmente la depresión respiratoria inducida por opioides y barbitúricos sin invertir la respuesta analgésica.»

«Estos resultados abren la posibilidad real de combinar un compuesto de ampaquina con los barbitúricos u opiáceos que se prescriben habitualmente para reducir la probabilidad de que se produzca una depresión respiratoria que ponga en peligro la vida», señaló el doctor Roger G. Stoll, presidente y director general de Cortex.

Cortex Pharmaceuticals ha firmado un acuerdo de licencia de patente con la Universidad de Alberta para esta nueva aplicación respiratoria del uso de los compuestos de AMPAKINE. Según los términos de la licencia, Cortex evaluará una serie de compuestos novedosos de AMPAKINE de bajo y alto impacto para una serie de nuevas aplicaciones respiratorias, como la depresión respiratoria inducida por opiáceos y barbitúricos para empezar y otras que se nombrarán en un futuro. A cambio, Cortex proporcionará a la Universidad un pago inicial no revelado, una compensación por hitos y regalías por la comercialización de fármacos específicos de AMPAKINE aprobados para cualquier indicación terapéutica y/o profiláctica asociada a la depresión respiratoria . El Dr. Greer, que ha presentado con éxito una patente para el uso de los fármacos AMPAKINE para estas indicaciones respiratorias, recibirá varios años de financiación de apoyo a la investigación por parte de Cortex.

Cortex se centra en nuevas terapias farmacológicas para trastornos neurológicos y psiquiátricos. Sus compuestos principales pertenecen a dos clases de ampaquinas, que actúan sobre el receptor AMPA del cerebro. Aproximadamente el 85% de las neuronas que manejan la actividad eléctrica del cerebro lo hacen a través de este receptor, que controla el tráfico del neurotransmisor glutamato. Las moléculas de ampaquina se unen al receptor AMPA, haciendo que su canal de glutamato permanezca abierto durante más tiempo, lo que permite que entre más glutamato en la célula. Como resultado, las ampaquinas provocan una amplificación de las señales en las conexiones entre las células cerebrales.

La pérdida de estas conexiones puede ser, en parte, responsable de los problemas de memoria y comportamiento en la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos e incluso el envejecimiento. Los datos de la investigación sugieren que las moléculas de ampaquinas pueden mejorar las deficiencias de neurotransmisores implicadas en la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, el sÃndrome X frágil y el sÃndrome de Rhett.

Cortex está desarrollando dos clases de fármacos de ampaquinas: Compuestos de bajo y alto impacto. El CX717 es un ejemplo de un fármaco AMPAKINE de bajo impacto, que se encuentra actualmente en ensayos clínicos en humanos, y de moléculas de alto impacto que se encuentran en fase de optimización de pistas y que se están probando actualmente en modelos animales transgénicos para una variedad de enfermedades neurodegenerativas. Las dos clases de fármacos AMPAKINE operan en diferentes sitios de unión en el receptor de glutamato de tipo AMPA_.

Cortex se ha asociado con varias empresas farmacéuticas líderes para aplicaciones terapéuticas específicas de las ampaquinas. La empresa tiene una alianza con Organon Biosciences (que pronto formará parte de Schering-Plough) para el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión basado en las ampaquinas, y con Les Laboratoires Servier.

El estudio de los fármacos AMPAKINA en la depresión respiratoria abre un nuevo capítulo en el desarrollo de esta clase de terapéutica, y un avance potencialmente significativo en la forma de utilizar la medicación para el dolor, la analgesia y la sedación. «Las ampaquinas pueden permitir una mayor seguridad y un uso más eficaz de los analgésicos opiáceos y los sedantes barbitúricos», observa el Dr. Stoll, de Cortex, «dos importantes clases de medicamentos para el sistema nervioso central».»