Cuatro semanas de suplementación con androstenediona disminuyen la respuesta al tratamiento en hombres de mediana edad | British Journal of Sports Medicine

DISCUSIÓN

Consistente con la mayoría de los estudios,6,9-12 las concentraciones séricas de androstenediona aumentaron significativamente durante los 180 minutos posteriores a la ingestión de 200 mg de androstenediona. Un hallazgo interesante de nuestro estudio es que el ensayo farmacocinético del día 0 produjo una respuesta AUC mayor que las condiciones del día 28 y del placebo. En concreto, tras 28 días de suplementación, la respuesta farmacocinética (AUC) fue un 60% menor que en el día 0 y ya no fue significativamente mayor que con el placebo (p = 0,1). Sin embargo, las concentraciones de androstenediona en el tiempo 0 fueron aproximadamente tres veces mayores en el día 28 que en el día 0 (p = 0,07) y en el placebo (p = 0,08). Este aumento de la concentración de androstenediona en la línea de base (tiempo 0) también coincidió con otros estudios7,8,10,11 que utilizaron dosis de 200 y 300 mg/día. Sin embargo, King et al10 informaron de un descenso de las concentraciones basales de androstenediona tras 12 semanas de suplementación en comparación con cinco semanas. En nuestro estudio, el aumento de la concentración de androstenediona en el tiempo 0, combinado con el descenso significativo de la respuesta farmacocinética tras 28 días de suplementación, sugiere mecanismos fisiológicos de compensación asociados a la administración crónica de androstenediona. Las fuentes potenciales de compensación incluyen alteraciones en la absorción, la producción de andrógenos, el número de receptores, la conversión y la tasa de aclaramiento, lo que se ha demostrado con la testosterona.2,18,19

Si la disminución del AUC para la androstenediona fuera principalmente una función del aumento del aclaramiento, se esperaría una mayor tasa de aclaramiento para el AUC integrado después de 28 días de suplementación. Sin embargo, la tasa de aclaramiento en el día 28 (24,9 litros/h) no fue significativamente diferente de la del día 0 (26,1 litros/h). Además, si una mayor proporción de androstenediona en el día 28 se convirtiera en otras hormonas, cabría esperar un aumento de las concentraciones de testosterona y estradiol.

Aunque algunos estudios informaron de la conversión de androstenediona en testosterona total9,11 y libre8,9 tras la administración de 200-300 mg/día de androstenediona, otros no lo hicieron.6,10,11 Es difícil interpretar estos resultados debido a las diferencias en la edad de los sujetos, la duración de la suplementación, la dosis, la pauta de dosificación, el tipo de respuesta medida (cambios agudos en comparación con los crónicos) y el método específico utilizado para evaluar las respuestas agudas (AUC en comparación con el cambio en diferentes puntos temporales). Estos estudios sugieren que la suplementación a corto plazo (0-7 días) con 200-300 mg/día de androstenediona puede producir aumentos agudos en el AUC de la testosterona total y libre en hombres jóvenes,9,11 pero no cuando se analizan como cambios a través de puntos temporales.6,9 Sólo un estudio informó de un aumento crónico en la concentración de testosterona libre tras cuatro semanas de suplementación8 en hombres jóvenes. Con respecto a los hombres de mediana edad, se ha demostrado que 200-300 mg/día de androstenediona administrada durante 4-8 semanas eleva temporalmente los niveles de testosterona libre y/o total.7,8 Sin embargo, Broeder et al,7 informaron de que las concentraciones de testosterona total y libre volvieron a la línea de base tras 12 semanas de suplementación. Ningún otro estudio ha examinado la respuesta aguda a la suplementación en hombres de edad avanzada.

Nuestro estudio utilizó el AUC integrado para evaluar la respuesta aguda a la suplementación porque proporciona una mejor apreciación de la aparición, el metabolismo y la eliminación de una hormona en contraste con los puntos temporales individuales o el AUC total. Encontramos un ligero (p = 0,23) aumento del AUC para la testosterona total en la condición del día 0, que fue un 143% y un 148% mayor que en los ensayos de placebo y del día 28 respectivamente. En un patrón similar al de la androstenediona, la respuesta farmacocinética para la testosterona total en la condición del día 28 disminuyó en un 60% en comparación con la condición del día 0. Las fuertes correlaciones entre la androstenediona y la testosterona total son consistentes con este hallazgo. Además, los valores del día 0 para la testosterona total no fueron significativamente elevados después de cuatro semanas de suplementación. El hecho de que la ingestión de androstenediona no produzca un aumento significativo de las concentraciones de testosterona total puede ser una función integrada de varias áreas de regulación metabólica. Estas áreas incluyen el aumento de la tasa de eliminación de la testosterona,2,3,18 la disminución de la secreción de la hormona luteinizante,7 y la conversión en otras hormonas como el estradiol.5,20

Se ha estimado que alrededor del 50% del estradiol que entra en la sangre de novo es producido por la aromatización de la testosterona.21 Por lo tanto, incluso pequeños aumentos de la testosterona podrían aumentar las concentraciones de estradiol, particularmente en los hombres. Los estudios que utilizaron suplementos de 100-300 mg/día de androstenediona informaron de aumentos significativos en las concentraciones en ayunas y en el AUC para la estrona y el estradiol.7,8,10-12 Los resultados de nuestro estudio, sin embargo, no fueron consistentes con estos hallazgos, ya que no se encontraron diferencias significativas para el AUC o las concentraciones en el tiempo 0 de estradiol entre ninguna de las condiciones. El hecho de que la concentración media de estradiol en el momento 0 para el placebo fuera ligeramente inferior a la de las otras dos condiciones contribuyó a los mayores valores de AUC integrados para la condición de placebo. El examen de las respuestas individuales del estradiol mostró patrones de respuesta variados para el AUC. Otro factor que puede haber limitado la sensibilidad de las mediciones de estradiol fue el método de análisis, ya que la concentración mínima detectable de estradiol es de 73,4 pmol/l con el inmunoensayo quimioluminiscente. Además, cuatro de los ocho sujetos de nuestro estudio tenían concentraciones de estradiol por debajo de 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l se considera el rango normal),20 y tres mostraron valores por encima de 183,6 pmol/l en uno o más momentos a lo largo de los periodos de muestreo de 180 minutos.

Además de los cambios en las concentraciones hormonales, la administración de andrógenos puede alterar la concentración de SHBG, la proteína de transporte primaria para la testosterona, la dihidrotestosterona y, en menor medida, el estradiol.5 Los cambios fisiológicos en la concentración de SHBG pueden alterar la tasa de eliminación y, por lo tanto, la cantidad de esteroides libres (no proteicos) frente a los ligados a las proteínas.22 Las concentraciones de SHBG en plasma son sensibles a los cambios en la relación andrógeno/estrógeno circulante y se ha demostrado que aumentan con los estrógenos y disminuyen con la administración de andrógenos.23-25 En nuestro estudio, descubrimos que la ingestión aguda de androstenediona disminuyó el AUC de la SHBG en el día 0 y en el día 28 de la administración de suplementos de androstenediona en un 58% y un 50%, respectivamente, en comparación con el placebo; sin embargo, ninguno de estos cambios fue significativo. En consonancia con nuestros hallazgos, Wallace et al26 y Broeder et al7 no informaron de ningún cambio significativo en la concentración de SHBG. Por el contrario, Leder et al11 informaron de una disminución significativa de las concentraciones medias diarias de SHBG en la línea de base tras siete días de suplementación con 100 y 300 mg/día. El significado fisiológico de los cambios en las concentraciones de SHBG con la suplementación no está claro. Los estudios sugieren que la testosterona no unida a la proteína puede sub-representar la porción biológicamente activa en el plasma.27 Además, Brown et al8 informaron que la suplementación puede alterar la concentración de dihidrotestosterona, que puede tener una mayor afinidad de unión a la SHBG que la testosterona.28 En nuestro estudio, el AUC de la SHBG en plasma no se correlacionó significativamente con el AUC de andrógenos como la androstenediona, la testosterona total y la DHEAS, lo que sugiere que los cambios en la SHBG no pueden explicarse sobre la base del efecto de estos andrógenos.

Un hallazgo interesante en nuestro estudio fue un cambio en las concentraciones hormonales previas a la androstenediona y la testosterona. Las concentraciones de DHEAS aumentaron en un 84% en el tiempo 0 tras 28 días de suplementación con androstenediona (p = 0,09). Este patrón es consistente con los observados por Broeder et al.7 También, como se vio para la androstenediona y la testosterona total, la respuesta del AUC para la DHEAS mostró una tendencia a disminuir en la misma proporción (58%) que la observada para la androstenediona y la testosterona total después de 28 días de suplementación. Estos cambios en la relación entre el AUC de la androstenediona y las respuestas de la DHEAS desde el día 0 hasta el día 28 estaban significativamente correlacionados (r = 0,86; p = 0,003). Además, las fuertes correlaciones entre el AUC para la testosterona total y la DHEAS, así como la androstenediona y la DHEAS, sugieren que los cambios en estas hormonas están relacionados.

La mayor parte (90%) de la DHEAS circulante es secretada por la glándula suprarrenal y luego convertida en andrógenos más potentes.20 Como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la DHEAS se producen antes de la androstenediona, los cambios en las concentraciones de DHEAS pueden estar relacionados con alteraciones en la secreción, el metabolismo o la excreción suprarrenal y/o la actividad enzimática. Se ha demostrado que la adición de androstenediona, así como de testosterona, a las preparaciones de tejido de los testículos humanos inhibe la actividad de la Δ5,3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa para la dehidroepiandrosterona.29 La inhibición tendería a reducir la conversión de DHEA en androstenediona, aumentando así las concentraciones séricas de DHEA. Como la DHEA se convierte fácil y reversiblemente en su conjugado de sulfato,20 también se esperaría que las concentraciones de DHEAS aumentaran. En consonancia con este hallazgo, los pacientes con deficiencia de Δ5,3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa presentan concentraciones plasmáticas elevadas de DHEAS.20

En cuanto al efecto de la suplementación con androstenediona sobre el perfil lipídico, no se observaron cambios durante nuestro estudio. Sin embargo, en nuestro ensayo se observó una reducción del 13% en el colesterol HDL (p = 0,21). A pesar de la observación de que esto no fue «estadísticamente» significativo, se han notificado reducciones similares en el colesterol HDL en otros estudios en los que se administraron 200-300 mg/día.7,8,10 La pauta de dosificación (una dosis de 200 mg/día frente a dos dosis de 100 mg) utilizada en este estudio puede no ser adecuada para producir cambios significativos en el colesterol HDL con sólo 28 días de suplementación. Además, la potencia estadística (0,23) para este análisis fue baja, lo que aumenta la probabilidad de un error tipo II. El perfil lipídico fue una medida de resultado secundaria, mientras que las respuestas hormonales a la suplementación fueron la medida de resultado primaria. Por lo tanto, futuras investigaciones que utilicen diseños de investigación similares deberían tener esto en cuenta.

Por último, nuestro estudio confirma los de otros7,10,26 al mostrar que la androstenediona no afecta a los índices antropométricos. Estos incluyen el porcentaje de grasa corporal, la masa corporal y la relación cintura/cadera. Tampoco parece alterar la frecuencia cardíaca en reposo, la presión arterial o el estado de ánimo. Dos sujetos informaron de un aumento de los cambios de humor y de la agresividad/hostilidad y otro informó de un aumento del crecimiento del pelo tras cuatro semanas de suplementación con androstenediona. Por lo demás, no hubo informes personales de otros cambios típicamente asociados a la administración de esteroides, como el acné o el deseo sexual, ni en los ensayos con androstenediona ni con placebo.

No se ha demostrado que los suplementos de andrógenos/prohormonas mejoren el rendimiento, alteren favorablemente la composición corporal o afecten positivamente a diversos parámetros asociados a la buena salud en hombres jóvenes o de mediana edad.6-8,10-12,26 Además, la posibilidad de que se produzcan alteraciones en las concentraciones hormonales endógenas, incluidas las concentraciones elevadas de andrógenos más débiles antes de la androstenediona, es motivo de preocupación, ya que se desconoce el efecto a largo plazo en hombres previamente sanos. Curiosamente, la respuesta farmacocinética a la suplementación con androstenediona disminuye tras sólo 28 días de suplementación. Por último, este estudio tampoco aporta pruebas de que la suplementación con 200 mg/día de androstenediona eleve significativamente la concentración de testosterona. Este estudio plantea la preocupación de que la suplementación con androstenediona pueda provocar alteraciones en el perfil hormonal que disminuyan los efectos agudos de la suplementación y eleven las concentraciones basales de las hormonas anteriores a la testosterona.